Chemoterapie CLAG-M a kondicionační transplantace dárcovských kmenových buněk se sníženou intenzitou pro léčbu recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémie, myelodysplastického syndromu nebo chronické myelomonocytární leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18-75 let s indexem komorbidity transplantace hematopoetických buněk (HCT-CI) = < 5 pro pacienty nad 60 let
• Akutní myeloidní leukémie (AML) (kritéria Světové zdravotnické organizace [WHO] 2016), která je buď primárně refrakterní (definovaná selháním 2 cyklů chemoterapie typu 7+3, 1 cyklu vysokodávkované chemoterapie na bázi cytarabinu nebo při alespoň 2 cykly venetoklaxu v kombinaci s jinými terapiemi), nebo je v neléčeném nebo neúspěšně léčeném prvním nebo následném relapsu. Pacienti v morfologické remisi (tj. < 5 % blastů v kostní dřeni), ale důkaz minimální reziduální choroby (MRD) pomocí multiparametrové průtokové cytometrie, cytogenetiky/fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo molekulárních prostředků bude způsobilý pro účast ve studii. Vhodné jsou také pacienti s relabující nebo refrakterní akutní leukémií nejednoznačné linie (akutní nediferencovaná leukémie, akutní leukémie se smíšeným fenotypem), která je buď primárně refrakterní nebo je v neléčené či neúspěšně léčené první nebo následné recidivě.
• Subjekty s dříve léčeným myelodysplastickým syndromem (MDS) a chronickou myelomonocytární leukémií (CMML), definovanou jako předchozí léčba alespoň jedním hypomethylačním činidlem (HMA; azacitidin a/nebo decitabin), jejichž onemocnění progredovalo, relabovalo nebo bylo refrakterní na léčbu HMA následovně : 1) pacienti, u kterých selhaly alespoň 4 cykly monoterapie azacitidinem nebo decitabinem, 2) pacienti, kteří dostali alespoň 2 cykly HMA v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem. Subjekty s MDS a CMML, u kterých selhal alespoň 1 cyklus indukční chemoterapie, budou také způsobilí
• Použití hydroxymočoviny před zahájením studijní léčby je povoleno. Pacienti se symptomy/známkami hyperleukocytózy, WBC > 100 000/ul nebo s obavami z jiných komplikací vysoké nádorové zátěže (např. diseminovaná intravaskulární koagulace) lze léčit leukaferézou nebo může dostat až 2 dávky cytarabinu (až 500 mg/m^2 na dávku) před zahájením studijní léčby
• Karnofského skóre >= 70; Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0-1
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako nepřítomnost dekompenzovaného městnavého srdečního selhání a/nebo nekontrolované arytmie a ejekční frakce levé komory >= 45 %
• Bilirubin = < 2,5 x ústavní horní hranice normálu, pokud se nepředpokládá, že by zvýšení bylo způsobeno jaterní infiltrací AML, Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou
• Adekvátní plicní funkce definovaná jako absence kyslíku (O2) a buď test schopnosti difuze oxidu uhelnatého (DLCO) správný >= 70 % mmHg nebo korigovaný DLCO 60-69 % mmHg a parciální tlak kyslíku (pO2) >= 70 mmHg
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl
• Předchozí autologní HCT je přípustné, pokud došlo k relapsu > 3 měsíce, ale = < 6 měsíců po HCT
• Předchozí alogenní HCT obsahující TBI až do 3 Gy je přípustná, pokud > 6 měsíců po HCT
• Musí být identifikován a snadno dostupný lidský leukocytární antigen (HLA) se shodným nebo blízkým příbuzným nebo nepříbuzným dárcem pro odběr stimulovaných kmenových buněk periferní krve.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje podpisem souhlasu do minimálně 12 měsíců po transplantaci
• Pacienti mohli již dříve dostávat chemoterapii s režimem na bázi mitoxantronu nebo kladribinu pro MDS nebo AML. Pokud pacient již dříve dostával CLAG-M a byl citlivý na tento režim, o způsobilosti rozhodne případ od případu hlavní řešitel studie (PI).
• Schopnost porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas (nebo právní zástupce)

• DÁRCE: Pacienti musí mít příbuzného dárce s odpovídající HLA nebo nepříbuzného dárce s odpovídající HLA, který splňuje standardní SCCA a/nebo Národní program dárců dřeně (NMDP) nebo jiná kritéria dárcovského centra pro darování kmenových buněk periferní krve (PBSC) takto:

  • Příbuzný dárce: příbuzný s pacientem a genotypově nebo fenotypově identický pro HLA-A, B, C, DRB1 a DQB1. Fenotypová identita musí být potvrzena typizací s vysokým rozlišením

  • Nepříbuzný dárce:

    • Vhodné pro HLA-A, B, C, DRB1 a DQB1 psaním s vysokým rozlišením; NEBO
    • Neshoda pro jednu alelu bez neshody antigenu na HLA-A, B nebo C, jak je definováno typizací s vysokým rozlišením, ale jinak se shoduje pro HLA-A, B, C, DRB1 a DQB1 typizací s vysokým rozlišením
    • Dárci jsou vyloučeni, pokud je identifikována již existující imunoreaktivita, která by ohrozila přihojení dárcovských hematopoetických buněk. Doporučeným postupem pro pacienty s 10 z 10 shodných úrovní (fenotypových) alel HLA je získat panel reaktivních protilátek (PRA) screeningu na antigeny třídy I a třídy II u všech pacientů před HCT. Pokud PRA vykazuje > 10% aktivitu, pak by měly být získány křížové shody pomocí průtokové cytometrie nebo cytotoxických cytotoxických B a T buněk. Dárce by měl být vyloučen, pokud je některý z cytotoxických testů křížové shody pozitivní. U pacientů s neshodou alel HLA třídy I by měla být získána průtoková cytometrie nebo křížové shody cytotoxických B a T buněk bez ohledu na výsledky PRA. Pozitivní protidárcovská cytotoxická křížová zkouška je absolutní vyloučení dárce
    • Páry pacienta a dárce homozygotní na neshodné alele ve vektoru pro odmítnutí štěpu jsou považovány za nesoulad dvou alel, tj. pacient je A*0101 a dárce je A*0102 a tento typ neshody není povolen

Kritéria vyloučení:

• Pacienti >= 18 let léčení v Seattle Children's Hospital
• Aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
• Souběžné onemocnění spojené s pravděpodobným přežitím < 1 rok
• Aktivní systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, pokud není onemocnění léčeno antimikrobiálními látkami a/nebo kontrolované nebo stabilní. Vhodné jsou pacienti s horečkou, která je pravděpodobně sekundární k myeloidní malignitě
• Známá přecitlivělost nebo kontraindikace na jakýkoli studovaný lék použitý v této studii
• Těhotenství nebo kojení
• Současná léčba jakýmkoli jiným schváleným nebo zkoušeným antileukemickým prostředkem