Chemioterapia CLAG-M e trapianto di cellule staminali da donatore con condizionamento a intensità ridotta per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria, della sindrome mielodisplastica o della leucemia mielomonocitica cronica

Criterio di inclusione:

• Età 18-75 anni con un indice di comorbidità del trapianto di cellule emopoietiche (HCT-CI) = < 5 per i pazienti di età superiore a 60 anni
• Leucemia mieloide acuta (LMA) (criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità [OMS] del 2016) che è refrattaria primaria (come definita dal fallimento di 2 cicli di chemioterapia 7+3-like, 1 ciclo di chemioterapia a base di citarabina ad alte dosi o a almeno 2 cicli di venetoclax in combinazione con altre terapie), o è in prima o successiva ricaduta non trattata o trattata senza successo. Pazienti in remissione morfologica (es. <5% di blasti nel midollo osseo) ma l'evidenza di malattia residua minima (MRD) mediante citometria a flusso multiparametrico, citogenetica/ibridazione in situ fluorescente (FISH) o mezzi molecolari sarà ammissibile per la partecipazione allo studio. Sono ammissibili anche i pazienti con leucemia acuta recidivante o refrattaria di lignaggio ambiguo (leucemia acuta indifferenziata, leucemia acuta a fenotipo misto) che è refrattaria primaria o è in prima o successiva recidiva non trattata o trattata senza successo
• Soggetti con sindrome mielodisplastica (MDS) e leucemia mielomonocitica cronica (CMML) trattate in precedenza, definita come precedente trattamento con almeno un agente ipometilante (HMA; azacitidina e/o decitabina) la cui malattia è progredita, recidiva o era refrattaria al trattamento con HMA come segue : 1) pazienti che hanno fallito almeno 4 cicli di monoterapia con azacitidina o decitabina, 2) pazienti che hanno ricevuto almeno 2 cicli di HMA in combinazione con un altro agente terapeutico. Saranno idonei anche i soggetti con MDS e CMML che hanno fallito almeno 1 ciclo di chemioterapia di induzione
• È consentito l'uso di idrossiurea prima dell'inizio del trattamento in studio. Pazienti con sintomi/segni di iperleucocitosi, globuli bianchi > 100.000/uL o con preoccupazione per altre complicanze di un elevato carico tumorale (ad es. coagulazione intravascolare disseminata) possono essere trattati con leucaferesi o possono ricevere fino a 2 dosi di citarabina (fino a 500 mg/m^2 per dose) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Punteggio Karnofsky >= 70; Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0-1
• Funzione cardiaca adeguata definita come assenza di insufficienza cardiaca congestizia scompensata e/o aritmia non controllata e frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 45%
• Bilirubina = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non si ritenga che l'aumento sia dovuto a infiltrazione epatica da AML, sindrome di Gilbert o emolisi
• Adeguata funzionalità polmonare definita come assenza di fabbisogno di ossigeno (O2) e test di capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) corretto >= 70% mmHg o DLCO corretto 60-69% mmHg e pressione parziale di ossigeno (pO2) >= 70 mmHg
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL
• L'HCT autologo precedente è consentito se la recidiva si è verificata > 3 mesi ma =< 6 mesi dopo l'HCT
• Un precedente HCT allogenico contenente TBI fino a 3 Gy è consentito se > 6 mesi dopo l'HCT
• Deve essere identificato e prontamente disponibile un donatore di antigene leucocitario umano (HLA) compatibile o quasi compatibile, correlato o non correlato, per la raccolta di cellule staminali del sangue periferico stimolate
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla firma del consenso fino ad almeno 12 mesi dopo il trapianto
• I pazienti possono aver precedentemente ricevuto chemioterapia con un regime a base di mitoxantrone o cladribina per MDS o AML. Se il paziente ha ricevuto CLAG-M in precedenza ed è stato sensibile a questo regime, l'idoneità sarà determinata caso per caso dal ricercatore principale dello studio (PI)
• Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto (o rappresentante legale)

• DONATORE: I pazienti devono avere un donatore correlato HLA compatibile o un donatore non correlato HLA compatibile che soddisfi i criteri standard SCCA e/o National Marrow Donor Program (NMDP) o altri centri donatori per la donazione di cellule staminali del sangue periferico (PBSC) come segue:

  • Donatore correlato: imparentato con il paziente e genotipicamente o fenotipicamente identico per HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1. L'identità fenotipica deve essere confermata mediante tipizzazione ad alta risoluzione

  • Donatore indipendente:

    • Abbinato per HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 mediante tipizzazione ad alta risoluzione; O
    • Non corrispondente per un singolo allele senza mancata corrispondenza dell'antigene a HLA-A, B o C come definito dalla tipizzazione ad alta risoluzione, ma altrimenti abbinato per HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 mediante tipizzazione ad alta risoluzione
    • I donatori sono esclusi quando viene identificata un'immunoreattività preesistente che comprometterebbe l'attecchimento delle cellule ematopoietiche del donatore. La procedura raccomandata per i pazienti con una corrispondenza (fenotipica) del livello di allele HLA 10 su 10 consiste nell'ottenere screening degli anticorpi reattivi del pannello (PRA) per gli antigeni di classe I e classe II per tutti i pazienti prima dell'HCT. Se il PRA mostra un'attività > 10%, è necessario ottenere cross match citotossici citometrici o citotossici delle cellule B e T. Il donatore deve essere escluso se uno qualsiasi dei test di compatibilità citotossica è positivo. Per quei pazienti con una mancata corrispondenza dell'allele HLA di classe I, è necessario ottenere corrispondenze citotossiche citometriche o citometriche delle cellule B e T indipendentemente dai risultati PRA. Un crossmatch citotossico anti-donatore positivo è un'esclusione assoluta del donatore
    • Le coppie di pazienti e donatori omozigoti per un allele non corrispondente nel vettore di rigetto del trapianto sono considerate una mancata corrispondenza di due alleli, ovvero il paziente è A*0101 e il donatore è A*0102 e questo tipo di mancata corrispondenza non è consentito

Criteri di esclusione:

• Pazienti >= 18 anni in cura presso il Seattle Children's Hospital
• Malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC).
• Malattia concomitante associata a una probabile sopravvivenza < 1 anno
• Infezione sistemica attiva fungina, batterica, virale o di altro tipo, a meno che la malattia non sia in trattamento con antimicrobici e/o controllata o stabile. Sono ammissibili i pazienti con febbre ritenuta probabilmente secondaria a neoplasia mieloide
• Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi farmaco in studio utilizzato in questo studio
• Gravidanza o allattamento
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente antileucemia approvato o sperimentale