Quimioterapia CLAG-M y trasplante acondicionador de células madre de donante de intensidad reducida para el tratamiento de leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria, síndrome mielodisplásico o leucemia mielomonocítica crónica

Criterios de inclusión:

• Edad 18-75 años con un índice de comorbilidad del trasplante de células hematopoyéticas (HCT-CI) = < 5 para pacientes mayores de 60 años
• Leucemia mieloide aguda (LMA) (criterios de la Organización Mundial de la Salud [OMS] de 2016) que es refractaria primaria (según se define por el fracaso de 2 ciclos de quimioterapia similar a 7+3, 1 ciclo de quimioterapia basada en dosis altas de citarabina o en menos 2 ciclos de venetoclax en combinación con otras terapias), o se encuentra en una primera o posterior recaída no tratada o tratada sin éxito. Pacientes en remisión morfológica (es decir, < 5 % de blastos en la médula ósea) pero la evidencia de enfermedad residual mínima (MRD) mediante citometría de flujo multiparamétrica, citogenética/hibridación in situ fluorescente (FISH) o medios moleculares serán elegibles para participar en el ensayo. Los pacientes con leucemia aguda en recaída o refractaria de linaje ambiguo (leucemia aguda indiferenciada, leucemia aguda de fenotipo mixto) que es refractaria primaria o está en recaída inicial o subsiguiente no tratada o tratada sin éxito también son elegibles
• Sujetos con síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mielomonocítica crónica (CMML) previamente tratados, definidos como tratamiento previo con al menos un agente hipometilante (HMA; azacitidina y/o decitabina) cuya enfermedad progresó, recayó o fue refractaria al tratamiento con HMA de la siguiente manera : 1) pacientes que han fracasado al menos en 4 ciclos de monoterapia con azacitidina o decitabina, 2) pacientes que han recibido al menos 2 ciclos de HMA en combinación con otro agente terapéutico. Los sujetos con MDS y CMML que fracasaron al menos en 1 ciclo de quimioterapia de inducción también serán elegibles
• Se permite el uso de hidroxiurea antes del inicio del tratamiento del estudio. Pacientes con síntomas/signos de hiperleucocitosis, glóbulos blancos > 100 000/uL o con preocupación por otras complicaciones de la carga tumoral elevada (p. coagulación intravascular diseminada) pueden tratarse con leucaféresis o pueden recibir hasta 2 dosis de citarabina (hasta 500 mg/m^2 por dosis) antes del inicio del tratamiento del estudio
• puntuación de Karnofsky >= 70; Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1
• Función cardíaca adecuada definida como ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva descompensada y/o arritmia no controlada y fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 45%
• Bilirrubina = < 2,5 x límite superior normal institucional a menos que se crea que la elevación se debe a infiltración hepática por LMA, síndrome de Gilbert o hemólisis
• Función pulmonar adecuada definida como ausencia de requerimientos de oxígeno (O2) y prueba de capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) correcta >= 70 % mmHg o DLCO corregida 60-69 % mmHg y presión parcial de oxígeno (pO2) >= 70 mmHg
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl
• Se permite el TCH autólogo previo si la recaída ocurrió > 3 meses pero = < 6 meses después del TCH
• Se permite HCT alogénico previo que contenga TBI de hasta 3 Gy si > 6 meses después de HCT
• Un donante relacionado o no relacionado con antígeno leucocitario humano (HLA) compatible o casi compatible para la recolección de células madre de sangre periférica estimuladas debe identificarse y estar fácilmente disponible
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del consentimiento hasta al menos 12 meses después del trasplante.
• Los pacientes pueden haber recibido previamente quimioterapia con un régimen basado en mitoxantrona o cladribina para MDS o AML. Si el paciente ha recibido CLAG-M anteriormente y ha sido sensible a este régimen, el investigador principal del estudio (PI) determinará la elegibilidad caso por caso.
• Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito (o representante legal)

• DONANTE: Los pacientes deben tener un donante relacionado con HLA compatible o un donante no relacionado con HLA compatible que cumpla con los criterios estándar de SCCA y/o del Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea (NMDP) u otros criterios del centro de donantes para la donación de células madre de sangre periférica (PBSC) de la siguiente manera:

  • Donante emparentado: emparentado con el paciente y genotípica o fenotípicamente idéntico para HLA-A, B, C, DRB1 y DQB1. La identidad fenotípica debe confirmarse mediante tipificación de alta resolución

  • Donante no emparentado:

    • Emparejado para HLA-A, B, C, DRB1 y DQB1 por tipificación de alta resolución; O
    • Desajuste para un solo alelo sin desajuste de antígeno en HLA-A, B o C según lo definido por tipificación de alta resolución, pero por lo demás coincidente para HLA-A, B, C, DRB1 y DQB1 por tipificación de alta resolución
    • Los donantes se excluyen cuando se identifica una inmunorreactividad preexistente que pondría en peligro el injerto de células hematopoyéticas del donante. El procedimiento recomendado para pacientes con 10 de 10 coincidencias en el nivel de alelo HLA (fenotípico) es obtener pruebas de panel de anticuerpos reactivos (PRA) para antígenos de clase I y clase II para todos los pacientes antes del TCH. Si el PRA muestra > 10 % de actividad, entonces se deben obtener pruebas cruzadas de citometría de flujo o citotóxicas de células B y T. El donante debe ser excluido si alguno de los ensayos de compatibilidad cruzada citotóxicos es positivo. Para aquellos pacientes con una incompatibilidad de alelos HLA de clase I, se deben obtener pruebas cruzadas de citometría de flujo o citotóxicas de células B y T independientemente de los resultados de PRA. Una prueba cruzada citotóxica anti-donante positiva es una exclusión absoluta del donante
    • Los pares de pacientes y donantes homocigóticos en un alelo no coincidente en el vector de rechazo del injerto se consideran un desajuste de dos alelos, es decir, el paciente es A*0101 y el donante es A*0102, y este tipo de desajuste no está permitido.

Criterio de exclusión:

• Pacientes >= 18 años en tratamiento en el Seattle Children's Hospital
• Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC)
• Enfermedad concomitante asociada con una supervivencia probable de < 1 año
• Infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección sistémica activa, a menos que la enfermedad esté bajo tratamiento con antimicrobianos y/o controlada o estable. Los pacientes con fiebre que probablemente sea secundaria a una neoplasia maligna mieloide son elegibles
• Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier fármaco del estudio utilizado en este ensayo
• Embarazo o lactancia
• Tratamiento concurrente con cualquier otro agente antileucémico aprobado o en investigación