CLAG-M-Chemotherapie und Spender-Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myelomonozytärer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Alter 18–75 Jahre mit einem hämatopoetischen Zelltransplantations-Komorbiditätsindex (HCT-CI) = < 5 für Patienten über 60 Jahre
• Akute myeloische Leukämie (AML) (Kriterien der Weltgesundheitsorganisation [WHO] von 2016), die entweder primär refraktär ist (definiert durch Versagen von 2 Zyklen einer 7+3-ähnlichen Chemotherapie, 1 Zyklus einer hochdosierten Cytarabin-basierten Chemotherapie oder at mindestens 2 Zyklen Venetoclax in Kombination mit anderen Therapien) oder sich in einem unbehandelten oder erfolglos behandelten ersten oder nachfolgenden Rückfall befindet. Patienten in morphologischer Remission (d.h. < 5 % Blasten im Knochenmark), aber Nachweis einer minimalen Resterkrankung (MRD) durch Multiparameter-Durchflusszytometrie, Zytogenetik/Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder molekulare Mittel sind für die Studienteilnahme geeignet. Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter Leukämie unklarer Abstammung (akute undifferenzierte Leukämie, akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp), die entweder primär refraktär ist oder sich in einem unbehandelten oder erfolglos behandelten ersten oder nachfolgenden Rezidiv befindet, sind ebenfalls förderfähig
• Patienten mit vorbehandeltem myelodysplastischem Syndrom (MDS) und chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML), definiert als vorherige Behandlung mit mindestens einem hypomethylierenden Mittel (HMA; Azacitidin und/oder Decitabin), deren Krankheit wie folgt fortschritt, rezidivierte oder gegenüber einer HMA-Behandlung refraktär war : 1) Patienten, bei denen mindestens 4 Zyklen einer Monotherapie mit Azacitidin oder Decitabin fehlgeschlagen sind, 2) Patienten, die mindestens 2 Zyklen HMA in Kombination mit einem anderen Therapeutikum erhalten haben. Patienten mit MDS und CMML, bei denen mindestens 1 Zyklus der Induktionschemotherapie fehlgeschlagen ist, sind ebenfalls förderfähig
• Die Anwendung von Hydroxyharnstoff vor Beginn der Studienbehandlung ist erlaubt. Patienten mit Symptomen/Anzeichen einer Hyperleukozytose, WBC > 100.000/uL oder mit Bedenken hinsichtlich anderer Komplikationen einer hohen Tumorlast (z. disseminierte intravaskuläre Gerinnung) können mit Leukapherese behandelt werden oder vor Beginn der Studienbehandlung bis zu 2 Dosen Cytarabin (bis zu 500 mg/m^2 pro Dosis) erhalten
• Karnofsky-Score >= 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Angemessene Herzfunktion, definiert als Fehlen einer dekompensierten dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder unkontrollierter Arrhythmie und linksventrikulärer Ejektionsfraktion >= 45 %
• Bilirubin = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, die Erhöhung wird auf eine hepatische Infiltration durch AML, Gilbert-Syndrom oder Hämolyse zurückgeführt
• Angemessene Lungenfunktion, definiert als Sauerstoffmangel (O2)-Anforderungen und entweder Kohlenmonoxiddiffusionsfähigkeitstest (DLCO) korrekt >= 70 % mmHg oder DLCO-korrigiert 60-69 % mmHg und Sauerstoffpartialdruck (pO2) >= 70 mmHg
• Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dL
• Eine vorherige autologe HCT ist zulässig, wenn ein Rezidiv > 3 Monate, aber = < 6 Monate nach HCT aufgetreten ist
• Eine frühere TBI-haltige allogene HCT bis 3 Gy ist zulässig, wenn > 6 Monate nach HCT
• Ein humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-übereinstimmender oder nahezu übereinstimmender verwandter oder nicht verwandter Spender für die Entnahme von stimulierten peripheren Blutstammzellen muss identifiziert und leicht verfügbar sein
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, ab Unterzeichnung der Einwilligung bis mindestens 12 Monate nach der Transplantation eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine Chemotherapie mit einem auf Mitoxantron oder Cladribin basierenden Regime für MDS oder AML erhalten. Wenn der Patient zuvor CLAG-M erhalten hat und auf dieses Regime empfindlich reagiert hat, wird die Eignung von Fall zu Fall vom Studienleiter (PI) bestimmt.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung (oder einen gesetzlichen Vertreter) zu verstehen und zu unterzeichnen

• SPENDER: Die Patienten müssen einen HLA-passenden verwandten Spender oder einen HLA-passenden nicht verwandten Spender haben, der die Standard-SCCA- und/oder National Marrow Donor Program (NMDP)- oder andere Spenderzentrumskriterien für die Spende von peripheren Blutstammzellen (PBSC) wie folgt erfüllt:

  • Verwandter Spender: verwandt mit dem Patienten und genotypisch oder phänotypisch identisch für HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1. Die phänotypische Identität muss durch hochauflösende Typisierung bestätigt werden

  • Nicht verwandter Spender:

    • Abgestimmt auf HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1 durch hochauflösende Typisierung; ODER
    • Nicht übereinstimmend für ein einzelnes Allel ohne Antigen-Fehlpaarung bei HLA-A, B oder C, wie durch hochauflösende Typisierung definiert, aber ansonsten übereinstimmend für HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1 durch hochauflösende Typisierung
    • Spender werden ausgeschlossen, wenn eine bereits bestehende Immunreaktivität festgestellt wird, die die Transplantation hämatopoetischer Spenderzellen gefährden würde. Das empfohlene Verfahren für Patienten mit 10 von 10 übereinstimmenden HLA-Allelniveaus (phänotypisch) besteht darin, bei allen Patienten vor HCT Panel-reaktive Antikörper (PRA)-Screenings gegen Klasse-I- und Klasse-II-Antigene durchzuführen. Wenn die PRA > 10 % Aktivität zeigt, sollten durchflusszytometrische oder zytotoxische B- und T-Zell-Kreuzproben erhalten werden. Der Spender sollte ausgeschlossen werden, wenn einer der zytotoxischen Cross-Match-Assays positiv ist. Bei Patienten mit einer HLA-Klasse-I-Allel-Nichtübereinstimmung sollten unabhängig von den PRA-Ergebnissen durchflusszytometrische oder zytotoxische B- und T-Zell-Kreuzmatches durchgeführt werden. Ein positiver zytotoxischer Anti-Spender-Crossmatch ist ein absoluter Spenderausschluss
    • Patienten- und Spenderpaare, die bei einem nicht übereinstimmenden Allel im Transplantatabstoßungsvektor homozygot sind, werden als Zwei-Allel-Nichtübereinstimmung betrachtet, d. h. der Patient ist A*0101 und der Spender ist A*0102, und diese Art von Nichtübereinstimmung ist nicht zulässig

Ausschlusskriterien:

• Patienten >= 18 Jahre, die im Seattle Children's Hospital behandelt werden
• Aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).
• Begleiterkrankung verbunden mit einer wahrscheinlichen Überlebenszeit von < 1 Jahr
• Aktive systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, es sei denn, die Krankheit wird mit antimikrobiellen Mitteln behandelt und/oder ist kontrolliert oder stabil. Patienten mit Fieber, von denen angenommen wird, dass sie wahrscheinlich Folge einer myeloischen Malignität sind, sind geeignet
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation für ein in dieser Studie verwendetes Studienmedikament
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Gleichzeitige Behandlung mit einem anderen zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Anti-Leukämie-Mittel