CLAG-M-chemotherapie en conditionerende donorstamceltransplantatie met verminderde intensiteit voor de behandeling van recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom of chronische myelomonocytische leukemie

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18-75 jaar met een hematopoietische celtransplantatie-comorbiditeitsindex (HCT-CI) =< 5 voor patiënten ouder dan 60 jaar
• Acute myeloïde leukemie (AML) (criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] 2016) die ofwel primair refractair is (zoals gedefinieerd door het falen van 2 cycli van 7+3-achtige chemotherapie, 1 cyclus van hooggedoseerde chemotherapie op basis van cytarabine, of bij minstens 2 cycli venetoclax in combinatie met andere therapieën), of bij een onbehandelde of niet succesvol behandelde eerste of volgende terugval. Patiënten in morfologische remissie (d.w.z. < 5% blasten in het beenmerg), maar bewijs van minimale residuele ziekte (MRD) door multiparameter flowcytometrie, cytogenetica/fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of moleculaire methoden komen in aanmerking voor deelname aan de studie. Patiënten met recidiverende of refractaire acute leukemie van ambigue afstamming (acute ongedifferentieerde leukemie, gemengde fenotype acute leukemie) die ofwel primair refractair is ofwel in een onbehandelde of onsuccesvolle eerste of volgende recidief is behandeld, komen ook in aanmerking
• Proefpersonen met eerder behandeld myelodysplastisch syndroom (MDS) en chronische myelomonocytaire leukemie (CMML), gedefinieerd als eerdere behandeling met ten minste één hypomethyleringsmiddel (HMA; azacitidine en/of decitabine) bij wie de ziekte als volgt voortschreed, terugviel of refractair was voor HMA-behandeling : 1) patiënten bij wie ten minste 4 cycli monotherapie met azacitidine of decitabine hebben gefaald, 2) patiënten bij wie ten minste 2 cycli HMA in combinatie met een ander therapeutisch middel zijn toegediend. Proefpersonen met MDS en CMML bij wie ten minste 1 cyclus inductiechemotherapie is mislukt, komen ook in aanmerking
• Het gebruik van hydroxyurea voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is toegestaan. Patiënten met symptomen/tekenen van hyperleukocytose, WBC > 100.000/uL of met bezorgdheid over andere complicaties van een hoge tumorbelasting (bijv. gedissemineerde intravasculaire coagulatie) kan worden behandeld met leukaferese of kan tot 2 doses cytarabine krijgen (tot 500 mg/m^2 per dosis) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Karnofsky-score >= 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Adequate hartfunctie gedefinieerd als afwezigheid van gedecompenseerd congestief hartfalen en/of ongecontroleerde aritmie en linkerventrikelejectiefractie >= 45%
• Bilirubine =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij wordt aangenomen dat de verhoging het gevolg is van leverinfiltratie door AML, het syndroom van Gilbert of hemolyse
• Adequate longfunctie gedefinieerd als afwezigheid van zuurstof (O2) vereisten en ofwel koolmonoxide diffusiecapaciteitstest (DLCO) correct >= 70% mmHg of DLCO gecorrigeerd 60-69% mmHg en partiële zuurstofdruk (pO2) >= 70 mmHg
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL
• Voorafgaande autologe HCT is toegestaan ​​als terugval > 3 maanden maar =< 6 maanden na HCT optrad
• Voorafgaande TBI-bevattende allogene HCT tot 3 Gy is toegestaan ​​indien > 6 maanden na HCT
• Een humane leukocytenantigeen (HLA)-gematchte of bijna-gematchte verwante of niet-verwante donor voor het verzamelen van gestimuleerde perifere bloedstamcellen moet worden geïdentificeerd en direct beschikbaar zijn
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de ondertekening van de toestemming tot ten minste 12 maanden na de transplantatie
• Patiënten hebben mogelijk eerder chemotherapie gekregen met een op mitoxantron of cladribine gebaseerd regime voor MDS of AML. Als de patiënt eerder CLAG-M heeft gekregen en gevoelig is geweest voor dit regime, zal de geschiktheid per geval worden bepaald door de hoofdonderzoeker (PI) van het onderzoek.
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument (of wettelijke vertegenwoordiger) te begrijpen en te ondertekenen

• DONOR: Patiënten moeten een HLA-gematchte verwante donor of een HLA-gematchte niet-verwante donor hebben die voldoet aan de standaard SCCA en/of National Marrow Donor Program (NMDP) of andere criteria van het donorcentrum voor donatie van perifere bloedstamcellen (PBSC), als volgt:

  • Gerelateerde donor: verwant aan de patiënt en genotypisch of fenotypisch identiek voor HLA-A, B, C, DRB1 en DQB1. Fenotypische identiteit moet worden bevestigd door typen met hoge resolutie

  • Onverwante donor:

    • Gematcht voor HLA-A, B, C, DRB1 en DQB1 door typen met hoge resolutie; OF
    • Niet-overeenkomend voor een enkel allel zonder niet-overeenkomende antigeen bij HLA-A, B of C zoals gedefinieerd door typering met hoge resolutie, maar anders overeenkomend voor HLA-A, B, C, DRB1 en DQB1 door typering met hoge resolutie
    • Donors worden uitgesloten wanneer reeds bestaande immunoreactiviteit wordt geïdentificeerd die de transplantatie van donorhematopoëtische cellen in gevaar zou brengen. De aanbevolen procedure voor patiënten met 10 van de 10 HLA-allelniveau (fenotypische) overeenkomst is het verkrijgen van panel-reactieve antilichaam (PRA)-screens voor klasse I- en klasse II-antigenen voor alle patiënten vóór HCT. Als de PRA > 10% activiteit vertoont, moeten flowcytometrische of B- en T-cel-cytotoxische kruisovereenkomsten worden verkregen. De donor moet worden uitgesloten als een van de cytotoxische kruisproeftesten positief is. Voor die patiënten met een HLA klasse I allel-mismatch, moeten flowcytometrische of B- en T-cel-cytotoxische kruisovereenkomsten worden verkregen, ongeacht de PRA-resultaten. Een positieve anti-donor cytotoxische kruisproef is een absolute donoruitsluiting
    • Patiënt- en donorparen die homozygoot zijn voor een niet-overeenkomend allel in de transplantaatafstotingsvector worden beschouwd als een twee-allel-mismatch, d.w.z. de patiënt is A*0101 en de donor is A*0102, en dit type mismatch is niet toegestaan

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten >= 18 jaar worden behandeld in het Seattle Children's Hospital
• Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Gelijktijdige ziekte geassocieerd met een waarschijnlijke overleving van < 1 jaar
• Actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie, tenzij de ziekte wordt behandeld met antimicrobiële middelen en/of onder controle is of stabiel is. Patiënten met koorts die vermoedelijk secundair is aan myeloïde maligniteit komen in aanmerking
• Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een onderzoeksgeneesmiddel dat in deze studie wordt gebruikt
• Zwangerschap of borstvoeding
• Gelijktijdige behandeling met een ander goedgekeurd of experimenteel middel tegen leukemie