CLAG-M kjemoterapi og redusert intensitetskondisjonering donorstamcelletransplantasjon for behandling av residiverende eller refraktær akutt myeloisk leukemi, myelodysplastisk syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Alder 18-75 år med en hematopoetisk celletransplantasjons-komorbiditetsindeks (HCT-CI) =< 5 for pasienter over 60 år
• Akutt myeloid leukemi (AML) (2016 Verdens helseorganisasjon [WHO] kriterier) som enten er primær refraktær (som definert ved svikt i 2 sykluser med 7+3-lignende kjemoterapi, 1 syklus med høydose cytarabinbasert kjemoterapi, eller kl. minst 2 sykluser med venetoklaks i kombinasjon med andre terapier), eller er i ubehandlet eller mislykket første eller etterfølgende tilbakefall. Pasienter i morfologisk remisjon (dvs. < 5 % blaster i benmargen), men bevis på minimal restsykdom (MRD) ved multiparameter flowcytometri, cytogenetikk/fluorescens in situ hybridisering (FISH), eller molekylære metoder vil være kvalifisert for forsøksdeltakelse. Pasienter med residiverende eller refraktær akutt leukemi av tvetydig avstamning (akutt udifferensiert leukemi, blandet fenotype akutt leukemi) som enten er primær refraktær eller er i ubehandlet eller mislykket første eller påfølgende tilbakefall er også kvalifisert
• Personer med tidligere behandlet myelodysplastisk syndrom (MDS) og kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), definert som tidligere behandling med minst ett hypometylerende middel (HMA; azacitidin og/eller decitabin) hvis sykdom progredierte, fikk tilbakefall eller var motstandsdyktig mot HMA-behandling som følger : 1) pasienter som har mislyktes i minst 4 sykluser med monoterapi med azacitidin eller decitabin, 2) pasienter som fikk minst 2 sykluser med HMA i kombinasjon med et annet terapeutisk middel. Personer med MDS og CMML som mislyktes i minst 1 syklus med induksjonskjemoterapi vil også være kvalifisert
• Bruk av hydroksyurea før oppstart av studiebehandling er tillatt. Pasienter med symptomer/tegn på hyperleukocytose, WBC > 100 000/uL eller med bekymring for andre komplikasjoner av høy tumorbelastning (f.eks. disseminert intravaskulær koagulasjon) kan behandles med leukaferese eller kan få opptil 2 doser cytarabin (opptil 500 mg/m^2 per dose) før start av studiebehandling
• Karnofsky score >= 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Adekvat hjertefunksjon definert som fravær av dekompensert kongestiv hjertesvikt og/eller ukontrollert arytmi og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= 45 %
• Bilirubin =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre økning antas å skyldes leverinfiltrasjon av AML, Gilberts syndrom eller hemolyse
• Tilstrekkelig lungefunksjon definert som fravær av oksygen (O2) krav og enten karbonmonoksiddiffunderende evnetest (DLCO) korrekt >= 70 % mmHg eller DLCO korrigert 60–69 % mmHg og partialtrykk av oksygen (pO2) >= 70 mmHg
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL
• Tidligere autolog HCT er tillatt hvis tilbakefall oppstod > 3 måneder men =< 6 måneder etter HCT
• Tidligere TBI-holdig allogen HCT opptil 3 Gy er tillatt hvis > 6 måneder etter HCT
• En human leukocyttantigen (HLA)-matchet eller nesten-matchet relatert eller urelatert donor for innsamling av stimulerte perifere blodstamceller må identifiseres og lett tilgjengelig
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon fra og med signering av samtykket til minst 12 måneder etter transplantasjon
• Pasienter kan tidligere ha mottatt kjemoterapi med et mitoksantron- eller kladribinbasert regime for MDS eller AML. Hvis pasienten har mottatt CLAG-M tidligere og har vært følsom for dette regimet, vil kvalifikasjonen bli bestemt fra sak til sak av studiens hovedutreder (PI)
• Evne til å forstå og signere et skriftlig informert samtykkedokument (eller juridisk representant)

• DONOR: Pasienter må ha en HLA-matchet relatert donor eller en HLA-matchet urelatert donor som oppfyller standard SCCA og/eller National Marrow Donor Program (NMDP) eller andre donorsenterkriterier for perifert blodstamcelle (PBSC) donasjon som følger:

  • Beslektet donor: relatert til pasienten og genotypisk eller fenotypisk identisk for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1. Fenotypisk identitet må bekreftes ved høyoppløselig skriving

  • Ikke-relatert giver:

    • Matchet for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 ved høyoppløselig skriving; ELLER
    • Mismatchet for et enkelt allel uten antigen-mismatching ved HLA-A, B eller C som definert ved høyoppløsningstyping, men ellers matchet for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 ved høyoppløselig typing
    • Donorer ekskluderes når eksisterende immunreaktivitet er identifisert som vil sette donorhematopoetiske celleinnplanting i fare. Den anbefalte prosedyren for pasienter med 10 av 10 HLA-allelnivå (fenotypisk) samsvar er å oppnå panelreaktive antistoff (PRA)-skjermer mot klasse I og klasse II antigener for alle pasienter før HCT. Hvis PRA viser > 10 % aktivitet, bør flowcytometriske eller B- og T-celle cytotoksiske kryssmatcher oppnås. Donoren bør ekskluderes hvis noen av de cytotoksiske kryssmatchanalysene er positive. For de pasientene med en HLA klasse I allel mismatch, bør flowcytometriske eller B- og T-celle cytotoksiske kryssmatcher oppnås uavhengig av PRA-resultatene. En positiv antidonor cytotoksisk kryssmatch er en absolutt donorekskludering
    • Pasient- og donorpar som er homozygote ved et mismatchet allel i graftavstøtningsvektoren anses som en to-allel mismatch, dvs. at pasienten er A*0101 og donoren er A*0102, og denne typen mismatch er ikke tillatt

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter >= 18 år som behandles ved Seattle Children's Hospital
• Aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom
• Samtidig sykdom assosiert med en sannsynlig overlevelse på < 1 år
• Aktiv systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon, med mindre sykdommen er under behandling med antimikrobielle midler og/eller kontrollert eller stabil. Pasienter med feber antatt å være sekundært til myeloid malignitet er kvalifisert
• Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for ethvert studiemedisin som brukes i denne studien
• Graviditet eller amming
• Samtidig behandling med ethvert annet godkjent eller undersøkende anti-leukemimiddel