CLAG-M-kemoterapia ja alennettu intensiteetti hoitava luovuttajan kantasolusiirto uusiutuneen tai refraktaarisen akuutin myelooisen leukemian, myelodysplastisen oireyhtymän tai kroonisen myelomonosyyttisen leukemian hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä 18-75 vuotta, joilla on hematopoieettisten solujen siirron komorbiditeettiindeksi (HCT-CI) = < 5 yli 60-vuotiailla potilailla
• Akuutti myelooinen leukemia (AML) (2016 Maailman terveysjärjestön [WHO] kriteerit), joka on joko primaarinen refraktaarinen (määriteltynä 2 7+3-kaltaisen kemoterapian syklin epäonnistumisena, 1 suuriannoksisen sytarabiinipohjaisen kemoterapian syklin epäonnistumisena tai vähintään 2 venetoklax-sykliä yhdessä muiden hoitojen kanssa), tai on hoitamattomana tai epäonnistuneesti hoidetussa ensimmäisessä tai myöhemmässä relapsivaiheessa. Potilaat morfologisessa remissiossa (esim. < 5 % blasteja luuytimessä), mutta todisteet minimaalisesta jäännössairaudesta (MRD) moniparametrisen virtaussytometrian, sytogenetiikka/fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) tai molekyylikeinoilla ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen. Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen akuutti leukemia, joka on moniselitteistä syntyperää (akuutti erilaistumaton leukemia, sekafenotyyppinen akuutti leukemia), joka on joko primaarisesti refraktaarinen tai hoitamaton tai epäonnistunut hoitoon ensimmäisessä tai myöhemmässä relapsissa.
• Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) ja krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), jotka määritellään aikaisemmaksi hoidoksi vähintään yhdellä hypometyloivalla aineella (HMA; atsasitidiini ja/tai desitabiini), joiden sairaus eteni, uusiutui tai ei ollut vasten HMA-hoidolle seuraavalla tavalla : 1) potilaat, jotka ovat epäonnistuneet vähintään 4 atsasitidiinin tai desitabiinin monoterapiassa, 2) potilaat, jotka ovat saaneet vähintään 2 sykliä HMA-hoitoa yhdessä toisen terapeuttisen aineen kanssa. MDS- ja CMML-potilaat, jotka eivät läpäisseet vähintään 1 induktiokemoterapiasykliä, ovat myös kelvollisia.
• Hydroksiurean käyttö ennen tutkimushoidon aloittamista on sallittua. Potilaat, joilla on hyperleukosytoosin oireita/merkkejä, valkosolupitoisuus > 100 000/uL tai jotka ovat huolissaan muista suuren kasvainkuorman komplikaatioista (esim. disseminoitua suonensisäistä koagulaatiota) voidaan hoitaa leukafereesilla tai hänelle voidaan antaa enintään 2 annosta sytarabiinia (enintään 500 mg/m^2 annosta kohti) ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Karnofsky-pisteet >= 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Riittävä sydämen toiminta määritellään dekompensoituneen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ja/tai hallitsemattoman rytmihäiriön ja vasemman kammion ejektiofraktion puuttumisena >= 45 %
• Bilirubiini = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei nousun uskota johtuvan AML:n aiheuttamasta maksainfiltraatiosta, Gilbertin oireyhtymästä tai hemolyysistä
• Riittävä keuhkojen toiminta määritellään hapen puutteeksi (O2) ja joko hiilimonoksididiffundointikykytestiksi (DLCO) oikea >= 70 % mmHg tai DLCO-korjattu 60–69 % mmHg ja hapen osapaine (pO2) >= 70 mmHg
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl
• Aikaisempi autologinen HCT on sallittu, jos uusiutuminen on tapahtunut > 3 kuukautta mutta = < 6 kuukautta HCT:n jälkeen
• Aikaisempi TBI:tä sisältävä allogeeninen HCT enintään 3 Gy on sallittu, jos yli 6 kuukautta HCT:n jälkeen
• Ihmisen leukosyyttiantigeeniä (HLA) vastaava tai lähes samanlainen sukulainen tai ei-sukulainen luovuttaja stimuloitujen perifeerisen veren kantasolujen keräämiseksi on tunnistettava ja helposti saatavilla
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee suostua käyttämään asianmukaista ehkäisyä suostumuksen allekirjoittamisesta alkaen vähintään 12 kuukautta eläimen jälkeen.
• Potilaat ovat saattaneet aiemmin saada kemoterapiaa mitoksantroniin tai kladribiiniin perustuvalla hoito-ohjelmalla MDS:n tai AML:n hoitoon. Jos potilas on saanut CLAG-M:tä aiemmin ja on ollut herkkä tälle hoito-ohjelmalle, tutkimuksen päätutkija (PI) määrittää kelpoisuuden tapauskohtaisesti.
• Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillinen edustaja)

• LUOVUTTAJA: Potilailla on oltava HLA-yhteensopiva sukulainen luovuttaja tai HLA-yhteensopiva riippumaton luovuttaja, joka täyttää standardin SCCA:n ja/tai National Marrow Donor Program (NMDP) tai muun luovuttajakeskuksen ehdot perifeerisen veren kantasolujen (PBSC) luovutukselle seuraavasti:

  • Läheinen luovuttaja: sukua potilaalle ja genotyyppisesti tai fenotyyppisesti identtinen HLA-A:lle, B:lle, C:lle, DRB1:lle ja DQB1:lle. Fenotyyppinen identiteetti on vahvistettava korkearesoluutioisella kirjoituksella

  • Liittymätön luovuttaja:

    • Yhteensopiva HLA-A:lle, B:lle, C:lle, DRB1:lle ja DQB1:lle korkean resoluution kirjoittamalla; TAI
    • Yhteensopimaton yhdelle alleelille ilman antigeenien yhteensopimattomuutta HLA-A-, B- tai C-kohdassa korkearesoluutioisella tyypityksellä määritettynä, mutta muutoin täsmää HLA-A:n, B:n, C:n, DRB1:n ja DQB1:n suhteen korkean resoluution tyypityksen avulla
    • Luovuttajat suljetaan pois, jos havaitaan olemassa oleva immunoreaktiivisuus, joka vaarantaisi luovuttajan hematopoieettisten solujen siirron. Suositeltu menettely potilaille, joilla on 10/10 HLA-alleelitasoa (fenotyyppinen vastaavuus), on hankkia paneelireaktiiviset vasta-aineseulonnat (PRA) luokan I ja luokan II antigeeneille kaikille potilaille ennen HCT:tä. Jos PRA osoittaa > 10 % aktiivisuutta, tulee saada virtaussytometrinen tai B- ja T-solujen sytotoksinen ristisovitus. Luovuttaja tulee sulkea pois, jos jokin sytotoksisista ristiinsovitusmäärityksistä on positiivinen. Niille potilaille, joilla on HLA-luokan I alleelien yhteensopimattomuus, virtaussytometrinen tai B- ja T-solujen sytotoksinen ristiin tulee saada PRA-tuloksista riippumatta. Positiivinen anti-luovuttaja sytotoksinen ristisovitus on ehdoton luovuttajan poissulkeminen
    • Potilas- ja luovuttajapareja, jotka ovat homotsygoottisia siirteen hyljintävektorin yhteensopimattomassa alleelissa, katsotaan kahden alleelin yhteensopimattomuudeksi, eli potilas on A*0101 ja luovuttaja on A*0102, eikä tämän tyyppinen yhteensopivuus ole sallittu.

Poissulkemiskriteerit:

• Yli 18-vuotiaat potilaat, joita hoidetaan Seattlen lastensairaalassa
• Aktiivisen keskushermoston (CNS) sairaus
• Samanaikainen sairaus, jonka todennäköinen eloonjäämisaika on < 1 vuosi
• Aktiivinen systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, ellei tautia hoideta antimikrobisilla aineilla ja/tai ellei sairautta ole kontrolloitu tai stabiili. Potilaat, joilla on todennäköisesti myeloidisen pahanlaatuisuuden sekundaarista kuumetta, ovat kelvollisia
• Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin tässä tutkimuksessa käytetylle tutkimuslääkkeelle
• Raskaus tai imetys
• Samanaikainen hoito minkä tahansa muun hyväksytyn tai tutkittavan leukemialääkkeen kanssa