Chemioterapia CLAG-M i przeszczep komórek macierzystych dawcy o zmniejszonej intensywności w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplastycznego lub przewlekłej białaczki mielomonocytowej

Kryteria przyjęcia:

• Wiek 18-75 lat ze wskaźnikiem współwystępowania transplantacji komórek krwiotwórczych (HCT-CI) =< 5 dla pacjentów w wieku powyżej 60 lat
• Ostra białaczka szpikowa (AML) (kryteria Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] z 2016 r.), która jest albo pierwotnie oporna na leczenie (zdefiniowana jako niepowodzenie 2 cykli chemioterapii podobnej do 7+3, 1 cyklu chemioterapii opartej na cytarabinie w dużych dawkach lub co najmniej 2 cykle wenetoklaksu w skojarzeniu z innymi terapiami) lub nieleczony lub nieskutecznie leczony pierwszy lub kolejny nawrót choroby. Pacjenci w remisji morfologicznej (tj. < 5% blastów w szpiku kostnym), ale dowody na minimalną chorobę resztkową (MRD) uzyskane za pomocą wieloparametrowej cytometrii przepływowej, cytogenetyki/fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub metod molekularnych kwalifikują się do udziału w badaniu. Kwalifikują się również pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką o niejednoznacznym pochodzeniu (ostra białaczka niezróżnicowana, ostra białaczka o mieszanym fenotypie), która jest pierwotnie oporna na leczenie lub jest w nieleczonym lub leczonym nieskutecznie pierwszym lub kolejnym nawrotem
• Pacjenci z wcześniej leczonym zespołem mielodysplastycznym (MDS) i przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML), zdefiniowanymi jako wcześniejsze leczenie co najmniej jednym środkiem hipometylującym (HMA; azacytydyna i/lub decytabina), u których choroba postępowała, nawracała lub była oporna na leczenie HMA w następujący sposób : 1) pacjenci, u których nie powiodły się co najmniej 4 cykle monoterapii azacytydyną lub decytabiną, 2) pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 2 cykle HMA w skojarzeniu z innym środkiem terapeutycznym. Pacjenci z MDS i CMML, u których nie powiódł się co najmniej 1 cykl chemioterapii indukcyjnej, również będą się kwalifikować
• Dozwolone jest stosowanie hydroksymocznika przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z objawami podmiotowymi/podmiotowymi hiperleukocytozy, WBC > 100 000/ul lub obawiający się innych powikłań związanych z dużą masą guza (np. rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe) można leczyć za pomocą leukaferezy lub można otrzymać do 2 dawek cytarabiny (do 500 mg/m2 na dawkę) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• punktacja Karnofsky'ego >= 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Prawidłowa czynność serca zdefiniowana jako brak zdekompensowanej zastoinowej niewydolności serca i/lub niekontrolowanej arytmii oraz frakcja wyrzutowa lewej komory >= 45%
• Bilirubina =< 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że uważa się, że podwyższenie jest spowodowane naciekiem wątroby przez AML, zespołem Gilberta lub hemolizą
• Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako brak zapotrzebowania na tlen (O2) i test zdolności dyfuzyjnej tlenku węgla (DLCO) prawidłowy >= 70% mmHg lub skorygowany DLCO 60-69% mmHg i ciśnienie parcjalne tlenu (pO2) >= 70 mmHg
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 mg/dl
• Dopuszczalne jest wcześniejsze autologiczne HCT, jeśli nawrót wystąpił > 3 miesiące, ale =< 6 miesięcy po HCT
• Dopuszczalne jest wcześniejsze allogeniczne HCT zawierające TBI do 3 Gy, jeśli > 6 miesięcy po HCT
• Musi zostać zidentyfikowany i łatwo dostępny dawca dopasowany do ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) lub prawie identyczny spokrewniony lub niespokrewniony w celu pobrania stymulowanych komórek macierzystych krwi obwodowej
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania zgody do co najmniej 12 miesięcy po przeszczepie
• Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać chemioterapię według schematu opartego na mitoksantronie lub kladrybinie z powodu MDS lub AML. Jeśli pacjent otrzymał wcześniej CLAG-M i był wrażliwy na ten schemat, kwalifikacja zostanie określona indywidualnie dla każdego przypadku przez głównego badacza badania (PI)
• Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub przedstawiciela prawnego)

• DAWCA: Pacjenci muszą mieć zgodnego HLA dawcę lub niespokrewnionego dawcę zgodnego pod względem HLA, który spełnia standardowe kryteria SCCA i/lub Narodowego Programu Dawców Szpiku (NMDP) lub inne kryteria centrum dawców dotyczące dawstwa komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC):

  • Dawca spokrewniony: spokrewniony z pacjentem i genotypowo lub fenotypowo identyczny pod względem HLA-A, B, C, DRB1 i DQB1. Tożsamość fenotypowa musi zostać potwierdzona przez typowanie w wysokiej rozdzielczości

  • Dawca niespokrewniony:

    • Dopasowane do HLA-A, B, C, DRB1 i DQB1 przez pisanie w wysokiej rozdzielczości; LUB
    • Niedopasowany dla pojedynczego allelu bez niedopasowania antygenu w HLA-A, B lub C, jak zdefiniowano przez typowanie w wysokiej rozdzielczości, ale poza tym dopasowany pod kątem HLA-A, B, C, DRB1 i DQB1 przez typowanie w wysokiej rozdzielczości
    • Dawcy są wykluczani, gdy zostanie zidentyfikowana wcześniejsza reaktywność immunologiczna, która mogłaby zagrozić wszczepieniu komórek krwiotwórczych dawcy. Zalecaną procedurą dla pacjentów z 10 z 10 zgodności alleli HLA (fenotypowych) jest uzyskanie panelowych badań przesiewowych przeciwciał reaktywnych (PRA) dla antygenów klasy I i klasy II u wszystkich pacjentów przed HCT. Jeśli PRA wykazuje aktywność > 10%, należy uzyskać dopasowanie krzyżowe metodą cytometrii przepływowej lub cytotoksyczności komórek B i T. Dawcę należy wykluczyć, jeśli którykolwiek z cytotoksycznych testów krzyżowych jest pozytywny. W przypadku pacjentów z niedopasowaniem alleli HLA klasy I, niezależnie od wyników PRA, należy uzyskać dopasowanie krzyżowe metodą cytometrii przepływowej lub cytotoksyczności komórek B i T. Dodatnia cytotoksyczna próba krzyżowa przeciwko dawcy jest całkowitym wykluczeniem dawcy
    • Pary pacjentów i dawców homozygotyczne pod względem niedopasowanego allelu w wektorze odrzucania przeszczepu są uważane za niedopasowanie dwóch alleli, tj. pacjent to A*0101, a dawca to A*0102, a ten rodzaj niedopasowania jest niedozwolony

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci >= 18 lat leczeni w Szpitalu Dziecięcym w Seattle
• Aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Współistniejąca choroba związana z prawdopodobnym przeżyciem < 1 rok
• Aktywna ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, chyba że choroba jest leczona środkami przeciwdrobnoustrojowymi i/lub jest kontrolowana lub stabilna. Kwalifikują się pacjenci z gorączką prawdopodobnie wtórną do nowotworu szpiku
• Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do jakiegokolwiek badanego leku stosowanego w tym badaniu
• Ciąża lub laktacja
• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym zatwierdzonym lub badanym lekiem przeciwbiałaczkowym