CLAG-M kemoterapi och reducerad intensitetskonditionering donatorstamcellstransplantation för behandling av återfallande eller refraktär akut myeloisk leukemi, myelodysplastiskt syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Ålder 18-75 år med ett hematopoetisk celltransplantations-komorbiditetsindex (HCT-CI) =< 5 för patienter över 60 år
• Akut myeloid leukemi (AML) (2016 Världshälsoorganisationens [WHO] kriterier) som antingen är primärt refraktär (enligt definitionen av misslyckande av 2 cykler av 7+3-liknande kemoterapi, 1 cykel av högdos cytarabinbaserad kemoterapi, eller kl. minst 2 cykler av venetoclax i kombination med andra behandlingar), eller är i obehandlat eller misslyckat behandlat första eller efterföljande återfall. Patienter i morfologisk remission (dvs. < 5 % blaster i benmärgen) men bevis på minimal restsjukdom (MRD) genom multiparameterflödescytometri, cytogenetik/fluorescens in situ-hybridisering (FISH) eller molekylära metoder kommer att vara berättigade till försöksdeltagande. Patienter med recidiverande eller refraktär akut leukemi av tvetydig härstamning (akut odifferentierad leukemi, blandad fenotyp akut leukemi) som antingen är primär refraktär eller är i obehandlad eller misslyckat behandlad första eller efterföljande skov är också berättigade
• Patienter med tidigare behandlat myelodysplastiskt syndrom (MDS) och kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), definierad som tidigare behandling med minst ett hypometylerande medel (HMA; azacitidin och/eller decitabin) vars sjukdom fortskridit, återfallit eller var refraktär mot HMA-behandling enligt följande : 1) patienter som har misslyckats med minst 4 cykler av monoterapi med azacitidin eller decitabin, 2) patienter som fått minst 2 cykler av HMA i kombination med ett annat terapeutiskt medel. Försökspersoner med MDS och CMML som misslyckades med minst en cykel av induktionskemoterapi kommer också att vara berättigade
• Det är tillåtet att använda hydroxiurea innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter med symtom/tecken på hyperleukocytos, WBC > 100 000/uL eller med oro för andra komplikationer av hög tumörbörda (t. disseminerad intravaskulär koagulation) kan behandlas med leukaferes eller kan få upp till 2 doser cytarabin (upp till 500 mg/m^2 per dos) innan studiebehandlingen påbörjas
• Karnofsky-poäng >= 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Adekvat hjärtfunktion definieras som frånvaro av dekompenserad kongestiv hjärtsvikt och/eller okontrollerad arytmi och vänsterkammars ejektionsfraktion >= 45 %
• Bilirubin =< 2,5 x institutionell övre normalgräns såvida inte förhöjning tros bero på leverinfiltration av AML, Gilberts syndrom eller hemolys
• Adekvat lungfunktion definieras som frånvaro av syre (O2) krav och antingen kolmonoxiddiffunderande förmåga test (DLCO) korrekt >= 70 % mmHg eller DLCO korrigerat 60-69 % mmHg och partialtryck av syre (pO2) >= 70 mmHg
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL
• Tidigare autolog HCT är tillåten om återfall inträffade > 3 månader men =< 6 månader efter HCT
• Tidigare TBI-innehållande allogen HCT upp till 3 Gy är tillåten om > 6 månader efter HCT
• En human leukocytantigen (HLA)-matchad eller nära-matchad relaterad eller obesläktad donator för insamling av stimulerade perifera blodstamceller måste identifieras och vara lättillgänglig
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel från och med undertecknandet av samtycket till minst 12 månader efter transplantationen
• Patienter kan tidigare ha fått kemoterapi med en mitoxantron- eller kladribinbaserad behandling för MDS eller AML. Om patienten har fått CLAG-M tidigare och har varit känslig för denna kur, kommer behörighet att bestämmas från fall till fall av studiens huvudutredare (PI)
• Förmåga att förstå och underteckna ett skriftligt informerat samtycke (eller juridiskt ombud)

• GIVARE: Patienter måste ha en HLA-matchad relaterad givare eller en HLA-matchad icke-relaterad givare som uppfyller standard SCCA och/eller National Marrow Donor Program (NMDP) eller andra donatorcenterkriterier för donation av perifera stamceller (PBSC) enligt följande:

  • Relaterad donator: relaterad till patienten och genotypiskt eller fenotypiskt identisk för HLA-A, B, C, DRB1 och DQB1. Fenotypisk identitet måste bekräftas genom högupplöst typning

  • Orelaterad givare:

    • Matchat för HLA-A, B, C, DRB1 och DQB1 genom högupplöst typning; ELLER
    • Felmatchad för en enstaka allel utan antigenfelmatchning vid HLA-A, B eller C som definieras av högupplöst typning men matchas annars för HLA-A, B, C, DRB1 och DQB1 genom högupplöst typning
    • Donatorer utesluts när redan existerande immunreaktivitet identifieras som skulle äventyra donatorns hematopoetiska cellinplantering. Den rekommenderade proceduren för patienter med 10 av 10 HLA-allelnivåmatchning (fenotypisk) är att erhålla panelreaktiva antikroppar (PRA)-screeningar mot klass I- och klass II-antigener för alla patienter före HCT. Om PRA visar > 10 % aktivitet, bör flödescytometriska eller B- och T-cells cytotoxiska korsmatchningar erhållas. Donatorn ska uteslutas om någon av de cytotoxiska korsmatchningsanalyserna är positiva. För de patienter med en HLA klass I-allelfelmatchning bör flödescytometriska eller B- och T-cells cytotoxiska korsmatchningar erhållas oavsett PRA-resultaten. En positiv anti-donator cytotoxisk korsmatchning är en absolut donatoruteslutning
    • Patient- och donatorpar som är homozygota vid en felmatchad allel i transplantatavstötningsvektorn anses vara en tvåallelfelmatchning, dvs. patienten är A*0101 och donatorn är A*0102, och denna typ av felmatchning är inte tillåten

Exklusions kriterier:

• Patienter >= 18 år som behandlas på Seattle Children's Hospital
• Aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS).
• Samtidig sjukdom associerad med en sannolik överlevnad på < 1 år
• Aktiv systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion, såvida inte sjukdomen är under behandling med antimikrobiella medel och/eller kontrollerad eller stabil. Patienter med feber som sannolikt är sekundära till myeloid malignitet är berättigade
• Känd överkänslighet eller kontraindikation mot något studieläkemedel som används i denna studie
• Graviditet eller amning
• Samtidig behandling med något annat godkänt eller prövningsläkemedel mot leukemi