Rôle des inflammasomes dans la maladie COVID-19 (CoVInnate)

Au 25 mars 2020, 414 179 cas et 18 440 décès secondaires à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ont été signalés dans le monde. L'évolution défavorable des patients se caractérise sur le plan immunologique par une réponse pro-inflammatoire intense pouvant aller jusqu'à un orage cytokinique. Cette pandémie touche une population mondiale naïve d'un point de vue immunologique vis-à-vis du SARS-CoV-2 responsable du COVID-19. L'évolution est favorable sans hospitalisation dans près de 85% des cas. Parmi les patients hospitalisés pour une pneumonie, certains n'auront pas besoin d'assistance ventilatoire tandis que d'autres auront besoin de soins intensifs. A ce jour, deux grands types d'évolution défavorable ont été décrits. La première est une évolution biphasique débutant par une forme paucisymptomatique qui s'aggrave secondairement par une détresse respiratoire associée à une diminution de la charge virale dans les voies respiratoires. La seconde est associée à des charges virales élevées persistantes dans les voies respiratoires et à la détection du virus dans le sang. Ces différents profils cliniques pourraient dépendre de la réponse quantitative et qualitative du système immunitaire inné.

Au stade précoce d'une infection virale, l'immunité innée est capable de détecter certains motifs microbiens conservés (PAMP, pathogen-associated molecule pattern) reconnus par des récepteurs dédiés à ces motifs (PRR, pattern recognition receptor). Ce processus permet d'initier la réponse pro-inflammatoire via différentes voies de signalisation.

L'une de ces voies est l'activation de complexes multiprotéiques appelés inflammasomes, qui provoquent la transformation de la pro-IL-1β et de la pro-IL-18 en cytokines pro-inflammatoires actives.

Le rôle central des inflammasomes dans la sécrétion de ces cytokines pro-inflammatoires mérite une étude approfondie de leur activation au cours du COVID-19, alors que la réponse inflammatoire inadéquate apparaît comme le facteur déterminant de l'évolution défavorable des patients.

L'objectif de ce projet est d'analyser le niveau d'activation des inflammasomes puis de rechercher des mutations inactivatrices ou activatrices parmi les gènes qui codent pour les protéines constituant les inflammasomes chez les patients Covid-19. L'identification de mutations chez des patients présentant une présentation clinique grave voire mortelle serait suivie d'un travail de fond en analysant dans un modèle cellulaire l'impact de ces mutations sur la sécrétion d'IL-1β.