Rola inflamasomów w chorobie COVID-19 (CoVInnate)

Na dzień 25 marca 2020 r. na całym świecie zgłoszono 414 179 przypadków i 18 440 zgonów wtórnych do choroby wywołanej przez koronawirusa 2019 (COVID-19). Niekorzystny przebieg chorych charakteryzuje się na poziomie immunologicznym intensywną odpowiedzią prozapalną, która może dojść nawet do burzy cytokinowej. Ta pandemia dotyka naiwną światową populację z immunologicznego punktu widzenia w odniesieniu do SARS-CoV-2 odpowiedzialnego za COVID-19. Ewolucja jest korzystna bez hospitalizacji w prawie 85% przypadków. Wśród pacjentów hospitalizowanych z powodu zapalenia płuc niektórzy nie będą wymagali wspomagania wentylacji, podczas gdy inni będą potrzebować intensywnej opieki. Do tej pory opisano dwa główne typy niekorzystnej ewolucji. Pierwsza to ewolucja dwufazowa, rozpoczynająca się od postaci bezobjawowej, która wtórnie pogarsza się z zaburzeniami oddychania związanymi ze spadkiem miana wirusa w drogach oddechowych. Drugi związany jest z utrzymującym się wysokim mianem wirusa w drogach oddechowych i wykryciem wirusa we krwi. Te różne profile kliniczne mogą zależeć od ilościowej i jakościowej odpowiedzi wrodzonego układu odpornościowego.

We wczesnym stadium infekcji wirusowej odporność wrodzona jest zdolna do wykrycia pewnych konserwatywnych wzorców drobnoustrojów (PAMP, pathogen-associatedmolekularny wzór) rozpoznawanych przez receptory dedykowane tym wzorcom (PRR, receptor rozpoznawania wzorców). Proces ten pozwala zainicjować odpowiedź prozapalną poprzez różne szlaki sygnałowe.

Jednym z takich szlaków jest aktywacja wielobiałkowych kompleksów zwanych inflammasomami, które powodują transformację pro-IL-1β i pro-IL-18 w aktywne cytokiny prozapalne.

Centralna rola inflammasomów w wydzielaniu tych prozapalnych cytokin zasługuje na pogłębione badanie ich aktywacji podczas COVID-19, podczas gdy niewystarczająca odpowiedź zapalna wydaje się być czynnikiem decydującym o niekorzystnym rozwoju pacjentów.

Celem projektu jest analiza poziomu aktywacji inflammasomów, a następnie poszukiwanie mutacji inaktywujących lub aktywujących wśród genów kodujących białka budujące inflammasomy u pacjentów z Covid-19. Identyfikacja mutacji u pacjentów z poważnymi objawami klinicznymi lub nawet śmiercią byłaby poprzedzona fundamentalnymi pracami polegającymi na analizie w modelu komórkowym wpływu tych mutacji na wydzielanie IL-1β.