Inflammasomernas roll i COVID-19-sjukdom (CoVInnate)

Den 25 mars 2020 har 414 179 fall och 18 440 dödsfall sekundära till sjukdomen Coronavirus 2019 (COVID-19) rapporterats över hela världen. Det ogynnsamma förloppet hos patienterna kännetecknas på immunologisk nivå av en intensiv pro-inflammatorisk respons som kan gå så långt som en cytokinisk storm. Denna pandemi påverkar en naiv världsbefolkning ur immunologisk synvinkel med avseende på SARS-CoV-2 som är ansvarig för COVID-19. Utvecklingen är gynnsam utan sjukhusvistelse i nästan 85 % av fallen. Bland patienter som är inlagda på sjukhus för lunginflammation kommer vissa inte att behöva andningsstöd medan andra kommer att behöva intensivvård. Hittills har två huvudtyper av ogynnsam evolution beskrivits. Den första är en bi-fasisk utveckling som börjar med en paucisymptomatisk form som förvärras sekundärt med andnöd i samband med en minskning av virusmängden i luftvägarna. Den andra är förknippad med ihållande hög virusbelastning i luftvägarna och upptäckt av viruset i blodet. Dessa olika kliniska profiler kan bero på det medfödda immunsystemets kvantitativa och kvalitativa respons.

I det tidiga skedet av en virusinfektion kan den medfödda immuniteten detektera vissa konserverade mikrobiella mönster (PAMP, patogenassocierat molekylärt mönster) som känns igen av receptorer dedikerade till dessa mönster (PRR, mönsterigenkänningsreceptor). Denna process gör det möjligt att initiera det pro-inflammatoriska svaret via olika signalvägar.

Aktiverande multiproteinkomplex som kallas inflammasomer, som gör att pro-IL-1β och pro-IL-18 omvandlas till aktiva pro-inflammatoriska cytokiner är en av dessa vägar.

Inflammasomernas centrala roll i utsöndringen av dessa pro-inflammatoriska cytokiner förtjänar en djupgående studie av deras aktivering under COVID-19, medan det otillräckliga inflammatoriska svaret verkar vara den avgörande faktorn i den ogynnsamma utvecklingen av patienter.

Målet med detta projekt är att analysera aktiveringsnivån av inflammasomerna och sedan söka efter inaktiverande eller aktiverande mutationer bland generna som kodar för proteinerna som utgör inflammasomerna hos Covid-19 patienter. Identifieringen av mutationer hos patienter med en allvarlig klinisk presentation eller till och med död skulle följas av grundläggande arbete genom att analysera i en cellulär modell effekten av dessa mutationer på utsöndringen av IL-1β.