Rollen til inflammasomer i COVID-19-sykdommen (CoVInnate)

Per 25. mars 2020 er det rapportert 414 179 tilfeller og 18 440 dødsfall sekundært til Coronavirus 2019-sykdommen (COVID-19) over hele verden. Det ugunstige forløpet til pasientene karakteriseres på immunologisk nivå av en intens pro-inflammatorisk respons som kan gå så langt som en cytokinisk storm. Denne pandemien påvirker en naiv verdensbefolkning fra et immunologisk synspunkt med hensyn til SARS-CoV-2 som er ansvarlig for COVID-19. Utviklingen er gunstig uten sykehusinnleggelse i nesten 85 % av tilfellene. Blant pasienter innlagt på sykehus for lungebetennelse vil noen ikke trenge ventilasjonsstøtte, mens andre vil trenge intensivbehandling. Til dags dato har to hovedtyper av ugunstig evolusjon blitt beskrevet. Den første er en bi-fasisk evolusjon som begynner med en paucisymptomatisk form som forverres sekundært med pustebesvær assosiert med en reduksjon i virusmengden i luftveiene. Den andre er assosiert med vedvarende høy viral belastning i luftveiene og påvisning av viruset i blodet. Disse ulike kliniske profilene kan avhenge av den kvantitative og kvalitative responsen til det medfødte immunsystemet.

På det tidlige stadiet av en virusinfeksjon er den medfødte immuniteten i stand til å oppdage visse konserverte mikrobielle mønstre (PAMP, patogenassosiert molekylært mønster) gjenkjent av reseptorer dedikert til disse mønstrene (PRR, mønstergjenkjenningsreseptor). Denne prosessen gjør det mulig å starte den pro-inflammatoriske responsen via forskjellige signalveier.

Aktiverende multiproteinkomplekser kalt inflammasomer, som gjør at pro-IL-1β og pro-IL-18 transformeres til aktive pro-inflammatoriske cytokiner er en av disse veiene.

Den sentrale rollen til inflammasomer i utskillelsen av disse pro-inflammatoriske cytokinene fortjener en grundig studie av deres aktivering under COVID-19, mens den utilstrekkelige inflammatoriske responsen ser ut til å være den avgjørende faktoren i den ugunstige utviklingen av pasienter.

Målet med dette prosjektet er å analysere nivået av aktivering av inflammasomene og deretter søke etter inaktiverende eller aktiverende mutasjoner blant genene som koder for proteinene som utgjør inflammasomene hos Covid-19 pasienter. Identifiseringen av mutasjoner hos pasienter med en alvorlig klinisk presentasjon eller til og med død vil bli fulgt av grunnleggende arbeid ved å analysere i en cellulær modell effekten av disse mutasjonene på sekresjonen av IL-1β.