Inflammasomernes rolle i COVID-19 sygdom (CoVInnate)

Pr. 25. marts 2020 er der rapporteret 414.179 tilfælde og 18.440 dødsfald sekundære til Coronavirus 2019 sygdom (COVID-19) på verdensplan. Patienternes ugunstige forløb er på det immunologiske plan karakteriseret ved en intens pro-inflammatorisk respons, som kan gå så langt som en cytokinisk storm. Denne pandemi påvirker en naiv verdensbefolkning fra et immunologisk synspunkt med hensyn til SARS-CoV-2, der er ansvarlig for COVID-19. Udviklingen er gunstig uden indlæggelse i næsten 85 % af tilfældene. Blandt patienter, der er indlagt på grund af lungebetændelse, vil nogle ikke have behov for ventilatorstøtte, mens andre vil have brug for intensiv pleje. Til dato er to hovedtyper af ugunstig evolution blevet beskrevet. Den første er en bi-fasisk udvikling, der begynder med en paucisymptomatisk form, som forværres sekundært med åndedrætsbesvær forbundet med et fald i den virale belastning i luftvejene. Den anden er forbundet med vedvarende høj viral belastning i luftvejene og påvisning af virussen i blodet. Disse forskellige kliniske profiler kan afhænge af det medfødte immunsystems kvantitative og kvalitative respons.

På det tidlige stadie af en viral infektion er den medfødte immunitet i stand til at detektere visse bevarede mikrobielle mønstre (PAMP, patogen-associeret molekylært mønster) genkendt af receptorer dedikeret til disse mønstre (PRR, mønstergenkendelsesreceptor). Denne proces gør det muligt at starte det pro-inflammatoriske respons via forskellige signalveje.

Aktiverende multiproteinkomplekser kaldet inflammasomer, som får pro-IL-1β og pro-IL-18 til at blive transformeret til aktive pro-inflammatoriske cytokiner er en af ​​disse veje.

Inflammasomernes centrale rolle i udskillelsen af ​​disse pro-inflammatoriske cytokiner fortjener en dybdegående undersøgelse af deres aktivering under COVID-19, hvorimod den utilstrækkelige inflammatoriske respons ser ud til at være den afgørende faktor i den ugunstige udvikling af patienter.

Formålet med dette projekt er at analysere niveauet af aktivering af inflammasomerne og derefter at søge efter inaktiverende eller aktiverende mutationer blandt de gener, der koder for proteinerne, der udgør inflammasomerne hos Covid-19 patienter. Identifikationen af ​​mutationer hos patienter med en alvorlig klinisk præsentation eller endda død ville blive efterfulgt af grundlæggende arbejde ved at analysere i en cellulær model virkningen af ​​disse mutationer på sekretionen af ​​IL-1β.