De rol van inflammasomen bij de ziekte van COVID-19 (CoVInnate)

Op 25 maart 2020 zijn wereldwijd 414.179 gevallen en 18.440 sterfgevallen als gevolg van de ziekte van Coronavirus 2019 (COVID-19) gemeld. Het ongunstige beloop van de patiënten wordt op immunologisch vlak gekenmerkt door een intense pro-inflammatoire respons die kan oplopen tot een cytokinische storm. Deze pandemie treft een naïeve wereldbevolking vanuit immunologisch oogpunt met betrekking tot SARS-CoV-2 verantwoordelijk voor COVID-19. De evolutie is gunstig zonder hospitalisatie in bijna 85% van de gevallen. Van de patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen wegens longontsteking, hebben sommigen geen beademingsondersteuning nodig, terwijl anderen intensieve zorg nodig hebben. Tot op heden zijn er twee hoofdtypen van ongunstige evolutie beschreven. De eerste is een bifasische evolutie die begint met een paucisymptomatische vorm die secundair verergert met ademnood geassocieerd met een afname van de virale belasting in de luchtwegen. De tweede wordt geassocieerd met aanhoudend hoge virale ladingen in de luchtwegen en detectie van het virus in het bloed. Deze verschillende klinische profielen kunnen afhangen van de kwantitatieve en kwalitatieve respons van het aangeboren immuunsysteem.

In het vroege stadium van een virale infectie is de aangeboren immuniteit in staat bepaalde geconserveerde microbiële patronen (PAMP, pathogeen-geassocieerd moleculair patroon) te detecteren die worden herkend door receptoren die aan deze patronen zijn toegewezen (PRR, patroonherkenningsreceptor). Dit proces maakt het mogelijk om de pro-inflammatoire respons te initiëren via verschillende signaalroutes.

Het activeren van multiproteïnecomplexen, inflammasomen genaamd, die ervoor zorgen dat pro-IL-1β en pro-IL-18 worden omgezet in actieve pro-inflammatoire cytokines, is een van deze routes.

De centrale rol van inflammasomen in de uitscheiding van deze pro-inflammatoire cytokines verdient een diepgaande studie van hun activering tijdens COVID-19, terwijl de ontoereikende ontstekingsreactie de bepalende factor lijkt te zijn in de ongunstige ontwikkeling van patiënten.

Het doel van dit project is om het activeringsniveau van de inflammasomen te analyseren en vervolgens te zoeken naar inactiverende of activerende mutaties in de genen die coderen voor de eiwitten die de inflammasomen vormen bij Covid-19-patiënten. De identificatie van mutaties bij patiënten met een ernstige klinische presentatie of zelfs overlijden zou gevolgd worden door fundamenteel werk door in een cellulair model de impact van deze mutaties op de secretie van IL-1β te analyseren.