Essai clinique sur le conditionnement ischémique à distance dans l'AVC ischémique aigu dans les 9 heures suivant son apparition chez des patients non éligibles aux thérapies de recanalisation (TRICS-9)

Financement : Cette étude est soutenue par une subvention du Ministère de la Santé : PRIN 2017CY3J3W. Cette source de financement n'a joué aucun rôle dans la conception de cette étude et n'aura aucun rôle lors de son exécution, des analyses, de l'interprétation des données, du rapport de l'étude ou de la décision de soumettre les résultats

Contexte : Le conditionnement ischémique à distance est une thérapie expérimentale consistant en une ischémie transitoire appliquée dans un certain site du corps, dans le but d'augmenter la tolérance ischémique dans des organes distants grâce à l'activation de mécanismes de protection endogènes. Le per-conditionnement ischémique est une ischémie sub-létale appliquée alors qu'une ischémie nocive est en cours, tandis que le post-conditionnement ischémique est une ischémie sub-létale appliquée après la survenue d'une ischémie nocive. Dans de nombreuses études précliniques exploratoires monocentriques, il a été prouvé que ces deux substances sont neuroprotectrices pour le tissu cérébral ischémique. Bien que les mécanismes neuroprotecteurs restent insaisissables, les preuves soutiennent le rôle de facteurs humoraux et neuronaux, tels que la libération d'adénosine, de bradykinine et d'oxyde nitrique dans le sang, l'activation de la p-AKT neuronale et de plusieurs miARN ; une étude préclinique récente, menée sur un modèle expérimental de rat d'AVC ischémique aigu, a également montré une augmentation significative des niveaux d'ARNm de HIF-1α 24 heures après l'application d'un conditionnement ischémique à distance, suggérant un possible rôle neuroprotecteur de HIF-1α.

Le conditionnement ischémique à distance représente une stratégie translationnelle potentielle ; cependant, malgré de nombreuses études exploratoires précliniques mettant en évidence son effet neuroprotecteur, seuls quelques essais cliniques ont été menés à ce jour.

RESCUE BRAIN est un essai clinique multicentrique en cours sur le conditionnement ischémique à distance appliqué dans les 6 heures suivant le début de l'AVC par le biais d'une ischémie intermittente des membres inférieurs. L'efficacité du conditionnement ischémique à distance a été évaluée en mesurant la croissance de l'infarctus cérébral de la ligne de base à 24 h par le biais de séquences IRM DWI et en comparant la croissance de l'infarctus cérébral d'une cohorte de patients traités avec un conditionnement ischémique à distance plus un traitement médical standard à celle d'une cohorte traitée avec un traitement médical standard. thérapie seule. Une limite potentielle de cet essai est représentée par l'inclusion de patients victimes d'AVC qui ont reçu une thrombolyse et une thrombectomie mécanique ou les deux. En fait, comme ces traitements sont très efficaces s'ils sont appliqués rapidement, ils peuvent dissimuler l'effet du conditionnement ischémique à distance lorsqu'ils sont administrés en plus de celui-ci, ce qui rend difficile l'étude sélective de son efficacité.

Dans un précédent essai clinique monocentrique, le perconditionnement ischémique à distance, induit par une ischémie intermittente du bras, avait été appliqué à des patients suspectés d'AVC ischémique aigu pendant le transport à l'hôpital, en complément de la thrombolyse et avant son administration. L'efficacité du per-conditionnement ischémique à distance a été évaluée en mesurant le sauvetage pénombre, la taille finale de l'infarctus à 1 mois, la croissance de l'infarctus à 1 mois et en évaluant les résultats cliniques après 3 mois. Bien que les résultats globaux aient été neutres, les patients traités par conditionnement ischémique à distance ont montré des scores NIHSS plus faibles et une fréquence d'AIT plus élevée que les témoins, ainsi qu'une réduction globale du risque d'infarctus du tissu cérébral, suggérant un effet neuroprotecteur à action rapide ; de plus, le conditionnement ischémique à distance s'est avéré sûr et hautement tolérable. Cette dernière observation a également été confirmée dans RECAST, une étude monocentrique sur la tolérance et la faisabilité du conditionnement ischémique à distance appliqué aux patients légèrement symptomatiques dans les 24h suivant le début de l'AVC. L'essai RECAST a également démontré une augmentation des taux plasmatiques de HSP27 à 4 jours dans le groupe d'intervention, suggérant son rôle possible dans la neuroprotection et indiquant HSP27 comme un biomarqueur potentiel de la neuroprotection11.

Sur la base de ces observations, l'Italian Stroke Organization (ISO) Basic Science Network, qui est un réseau national qui promeut la recherche translationnelle sur l'AVC ischémique aigu, a lancé un programme de recherche translationnelle multicentrique sur le conditionnement ischémique à distance. Ce programme prévoyait une étude préclinique sur un modèle animal d'AVC ischémique expérimental et un essai clinique pilote impliquant des patients ayant subi un AVC ischémique aigu dans les 9 heures suivant l'apparition de l'AVC qui ne sont pas éligibles aux thérapies de recanalisation.

Les directives actuelles pour l'AVC ischémique recommandent la thrombolyse dans les 4,5 heures et la thrombectomie dans les 6 heures suivant le début de l'AVC pour tous les patients éligibles, mais autorisent également l'administration de thérapies de recanalisation au-delà de la fenêtre temporelle susmentionnée chez certains patients, selon les résultats de DAWN, DEFUSE et WAKE- Essai UP.

L'essai DAWN (Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo) a utilisé une inadéquation clinico-radiologique pour sélectionner des patients présentant une occlusion de gros vaisseau de la circulation antérieure pour une thrombectomie mécanique 6 heures à 24 heures après la dernière heure normale connue. L'essai DEFUSE 3 (Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution) a utilisé l'incompatibilité perfusion-noyau et la taille maximale du noyau comme critères radiologiques pour sélectionner les patients présentant une importante occlusion de la circulation antérieure entre 6 heures et 16 heures depuis la dernière fois bien connue pour la thrombectomie mécanique. Les deux essais ont démontré un bénéfice global du résultat fonctionnel à 90 jours dans le sous-groupe de patients du bras endovasculaire qui ont été traités par thrombectomie mécanique >6 heures après le début.

L'essai WAKE-UP (MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset) a recruté des patients ayant subi un AVC au réveil ou dont l'heure d'apparition n'était pas claire, et qui présentaient une inadéquation IRM entre un signal anormal sur DWI et aucune anomalie sur FLAIR. Le patient a remarqué des symptômes d'AVC au réveil ou n'a pas pu signaler le moment de l'apparition des symptômes en raison de déficits neurologiques (par ex. aphasie, anathrie, confusion); l'intervalle de temps entre le dernier état connu du patient et la reconnaissance des symptômes était > 4,5 heures (sans limite supérieure) afin d'exclure les patients autrement éligibles à la thrombolyse. Cet essai a fourni des preuves du bénéfice de la thrombolyse dans les 4,5 heures suivant la reconnaissance des symptômes de l'AVC.

Enfin, l'essai EXTEND (Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke) a recruté des patients avec un AVC apparu entre 4,5 heures et 9 heures et des patients avec un AVC au réveil dans les 9 heures suivant le milieu du sommeil, qui avaient tissu cérébral récupérable sur l'imagerie de perfusion. Cet essai a démontré que la thrombolyse, effectuée entre 4,5 et 9,0 heures après le début de l'AVC ou au moment où le patient se réveillait avec des symptômes d'AVC (si dans les 9 heures suivant le milieu du sommeil), entraînait un pourcentage plus élevé de patients sans déficit neurologique ou sans déficit mineur que ceux qui ont reçu un placebo.

Ces preuves conduisent à repenser le paradigme "le temps est le cerveau", en ajoutant une plus grande conscience que le temps sur le processus ischémique est relatif : bien que plus le traitement est retardé, plus le résultat fonctionnel est mauvais, la transformation pénombre en lésion cérébrale irréversible dans un intervalle de temps donné varie en relation avec de multiples facteurs. Dans ce contexte, le but de cette étude est d'explorer le conditionnement ischémique à distance comme thérapie neuroprotectrice dans l'AVC ischémique aigu dans une fenêtre de temps prolongée de 9 heures après l'apparition de l'AVC.

Objectif principal : évaluer si le RIC associé à un traitement médical standard, appliqué dans les 9 heures suivant l'apparition d'un AVC ischémique, est supérieur au traitement médical standard seul pour obtenir une amélioration neurologique précoce, définie comme le pourcentage de changement sur l'échelle des AVC du National Institute of Health (NIHSS) entre l'admission et 72 heures après la randomisation, chez les patients ayant subi un AVC ischémique aigu inéligibles aux thérapies de recanalisation.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la faisabilité de l'intervention, c'est-à-dire estimer la proportion de patients randomisés dans le bras actif de l'essai qui terminent avec succès le traitement RIC
• Estimer l'impact supplémentaire de la thérapie RIC sur les critères de jugement suivants : amélioration neurologique précoce à 24 heures et 48 heures après la randomisation ; la neuroprotection basée sur les biomarqueurs sanguins et plasmatiques ; degré d'incapacité ou de dépendance dans les activités quotidiennes à trois mois évalué par l'échelle de Rankin modifiée

Conception de l'essai : essai clinique de phase II, prospectif, randomisé en bloc, multicentrique, ouvert, comparant un rapport d'allocation 1:1 RIC plus traitement médical standard au traitement médical standard seul, chez des patients ayant subi un AVC ischémique aigu dans les 9 heures suivant l'apparition de l'AVC qui ne sont pas candidats à la thrombolyse et/ou à la thrombectomie. La principale hypothèse nulle de cet essai est qu'il n'y a pas de différence dans l'amélioration neurologique précoce entre le RIC plus un traitement médical standard et le traitement médical standard seul.

Cadre de l'étude : L'intervention expérimentale sera réalisée dans trois centres italiens de traitement complet des accidents vasculaires cérébraux appartenant à des hôpitaux universitaires associés à l'ISO, représentés par l'ASST Monza-Ospedale San Gerardo di Monza (Università degli Studi di Milano-Bicocca), Azienda Ospedaliera Sant'Andrea ( Università degli Studi la Sapienza di Roma), Ospedale di Avezzano (Università degli Studi dell'Aquila).

Méthodes :

Intervention expérimentale

1. Bras d'intervention : bras de traitement RIC plus traitement médical standard Le conditionnement ischémique à distance sera appliqué immédiatement après la randomisation au service des urgences, via un brassard de tensiomètre standard placé autour du bras non parétique. Le protocole comprend 4 cycles d'ischémie intermittente du membre supérieur induite manuellement, alternant 5 minutes de gonflage (20 mmHg au-dessus de la pression artérielle systolique) et 5 minutes de dégonflage.

   Les patients randomisés pour le conditionnement ischémique à distance recevront également un traitement médical standard (voir ci-dessous).

2. Groupe témoin : thérapie médicale standard seule La thérapie médicale standard sera administrée immédiatement après la randomisation au service des urgences. Le traitement médical standard comprend un traitement antiplaquettaire unique, soit de l'aspirine administrée à une dose totale comprise entre 100 et 300 mg par jour les jours 1 à 5 et suivie d'aspirine 100 mg/jour les jours 1 à 5 suivis d'aspirine 100 mg/jour, soit de Clopidogrel 75 mg /jour (à la discrétion du médecin traitant du patient), sauf indication d'anticoagulation précoce (ex. fibrillation auriculaire, valve cardiaque mécanique, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, syndrome des anticorps antiphospholipides, état d'hypercoagulabilité) ou bithérapie antiplaquettaire (par ex. stenting carotidien précoce) est présent.

Tous les patients recevront un traitement standard de prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) ainsi qu'un traitement approprié pour le contrôle de la pression artérielle, le contrôle de la glycémie et la réduction du cholestérol.

Collecte de données

Pour chaque patient éligible, les données suivantes seront enregistrées par un investigateur désigné :

• Démographie (âge, sexe, origine ethnique)
• Facteurs de risque cérébrovasculaires (hypertension, diabète, hyperlipidémie, fibrillation auriculaire, antécédents d'AVC ou d'AIT, cardiopathie ischémique, maladie vasculaire périphérique)
• Antécédents médicaux/chirurgicaux
• Médicaments avant randomisation (antiplaquettaires, anticoagulant, antihypertenseur, statines)
• National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) avant randomisation, à 24h, 48h et 72h
• Faisabilité (proportion de patients capables de mettre fin à la RIC)
• Wong-Baker fait face à une échelle d'évaluation de la douleur immédiatement après le RIC et 72h après la randomisation
• Tête TDM à la randomisation et dans les 72h suivant la randomisation
• Étiologie selon la classification TOAST au moment de la sortie
• Invalidité à 3 mois selon l'échelle de Rankin modifiée
• Événements indésirables à 3 mois

Biomarqueurs plasmatiques chez les patients victimes d'un AVC ischémique aigu : le prélèvement de 7 mL de sang veineux périphérique sera effectué 24 h et 72 h après le RIC.

• Niveaux d'ARNm de HIF-1α à 24 heures. L'ARN total sera extrait du sang total et transcrit en ADNc. Une réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse quantitative (HIF1a F, TCATCCAAG-GAGCCTTAACC ; HIF-1a R, AAGCGACATAGTAGGGGCAC) sera réalisée (Takara Bio, CA, USA). GAPDH sera choisi comme gène de ménage.
• Taux plasmatiques de HSP27 à 72 heures. Le plasma sera obtenu par centrifugation et conservé à - 20°C. HSP27 (humain) sera quantifié à l'aide d'un kit de dosage immunoenzymatique colorimétrique (ELISA) (Enzo Life Sciences, Roma, Italie).

Durée de l'étude

L'enquête sera menée sur une durée estimée à 3 ans :

• Phase 1. Procédures administratives et déontologiques : 10 mois
• Phase 2. Durée d'inscription des patients : 18 mois.
• Phase 3. Période de suivi : 3 mois à compter de la date de randomisation.
• Phase 4. Verrouillage de la base de données, analyse statistique et production d'un rapport scientifique : 32-36 mois.
• Début d'inscription prévu : après accord du Comité d'Ethique et réception du contrat signé.

Conception de l'étude Il s'agit d'un essai clinique de phase II, prospectif, randomisé en bloc, multicentrique, ouvert, comparant un ratio d'allocation 1:1 RIC plus traitement médical standard au traitement médical standard seul, chez des patients ayant subi un AVC ischémique aigu dans les 9 heures suivant début d'AVC qui ne sont pas candidats à la thrombolyse et/ou à la thrombectomie. L'hypothèse nulle principale est qu'il n'y a pas ou qu'il y a une différence négligeable de bénéfice clinique entre le conditionnement ischémique à distance plus un traitement médical standard et le traitement médical standard seul.

Taille de l'échantillon Une taille d'échantillon totale estimée à 80 patients (40 patients dans chaque bras) devrait donner une puissance de 80 % pour détecter une différence cliniquement significative de 20 % (40 % dans le groupe de traitement contre 20 % dans le groupe de contrôle) dans la variation médiane en pourcentage de NIHSS à 72 heures, compte tenu d'un écart type de 30 %, au seuil de signification statistique bilatéral de p = 0,05, lors de l'utilisation d'un test de Wilcoxon-Mann-Whitney.

Randomisation Une liste de randomisation stratifiée par centre sera produite à l'aide d'un générateur de nombres pseudo-aléatoires. Le résultat de la randomisation sera délivré après saisie des données personnelles dans un formulaire web.

Méthodes statistiques Des analyses descriptives seront effectuées en utilisant la classification (nombre et pourcentages) en variables catégorielles et en utilisant les moments et les médianes/quartiles en variables numériques. L'analyse primaire de l'effet du traitement sur l'amélioration neurologique précoce sera analysée à l'aide d'un test de Wilcoxon-Mann-Whitney. Une analyse secondaire sur le résultat principal sera effectuée à l'aide d'une régression linéaire mixte incluant le traitement et les centres et les caractéristiques de base importantes déséquilibrées au cas où elles seraient présentes. La faisabilité sera mesurée en estimant la proportion de sujets qui terminent le RIC, ainsi qu'une limite de confiance exacte de 95 %. La description des événements indésirables sera rapportée pour tous les sujets randomisés. La population examinée sera ITT. Le seuil de signification statistique sera fixé à 0,05, bilatéral.