Klinikai vizsgálat az akut ischaemiás stroke távoli ischaemiás kondicionálására a kezdettől számított 9 órán belül olyan betegeknél, akik nem jogosultak rekanalizációs terápiára (TRICS-9)

Finanszírozás: Ezt a tanulmányt az Egészségügyi Minisztérium támogatása támogatja: PRIN 2017CY3J3W. Ennek a finanszírozási forrásnak nem volt szerepe a tanulmány megtervezésében, és nem lesz szerepe annak végrehajtásában, elemzésében, az adatok értelmezésében, a tanulmány jelentésében vagy az eredmények benyújtásáról szóló döntésben.

Háttér: A távoli ischaemiás kondicionálás egy kísérleti terápia, amely egy bizonyos testhelyen alkalmazott átmeneti ischaemiából áll, melynek célja az ischaemiás tolerancia növelése távoli szervekben endogén védőmechanizmusok aktiválásával. Az ischaemiás per-kondicionálás olyan szubletális ischaemia, amelyet káros ischaemia fennállása közben alkalmaznak, míg az ischaemiás utókondicionálás egy káros ischaemia előfordulását követően alkalmazott szubletális ischaemia. Mindkettőről bebizonyosodott, hogy neuroprotektívek az ischaemiás agyszövettel szemben számos feltáró egyközpontú preklinikai vizsgálatban. Bár a neuroprotektív mechanizmusok továbbra is megfoghatatlanok, a bizonyítékok alátámasztják mind a humorális, mind a neuronális faktorok szerepét, mint például az adenozin, bradikinin és nitrogén-monoxid felszabadulása a vérben, a neuronális p-AKT és számos miRNS aktiválása; egy közelmúltban végzett preklinikai vizsgálat, amelyet az akut ischaemiás stroke kísérleti patkánymodelljén végeztek, szintén szignifikánsan megnövekedett HIF-1α mRNS-szintet mutatott 24 órával a távoli ischaemiás kondicionálás alkalmazása után, ami a HIF-1α lehetséges neuroprotektív szerepére utal.

A távoli ischaemiás kondicionálás potenciális transzlációs stratégiát jelent; annak ellenére azonban, hogy számos preklinikai feltáró vizsgálat rávilágított neuroprotektív hatására, eddig csak néhány klinikai vizsgálatot végeztek.

A RESCUE BRAIN egy folyamatban lévő többközpontú klinikai vizsgálat a távoli ischaemiás kondicionálásról, amelyet az időszakos alsó végtagi ischaemián keresztül a stroke kezdetétől számított 6 órán belül alkalmaznak. A távoli ischaemiás kondicionálás hatékonyságát úgy értékelték, hogy az agyinfarktus növekedését az alapvonaltól 24 óráig MRI DWI-szekvenciák segítségével mérték, és összehasonlították az agyi infarktus növekedését egy távoli ischaemiás kondicionálással plusz standard orvosi terápiával kezelt betegcsoportban egy standard orvosi kezeléssel kezelt kohorsz növekedésével. egyedül a terápia. Ennek a vizsgálatnak a potenciális határát az olyan stroke-betegek bevonása jelenti, akiknél thrombolysist és mechanikus thrombectomiát vagy mindkettőt. Valójában, mivel ezek a kezelések rendkívül hatékonyak, ha azonnal alkalmazzák, elfedhetik a távoli ischaemiás kondicionálás hatását, ha mellé adják, megnehezítve a hatásosság szelektív vizsgálatát.

Egy korábbi, egyközpontos klinikai vizsgálatban az intermittáló felkar ischaemia által kiváltott távoli ischaemiás per-kondicionálást alkalmaztak akut ischaemiás stroke gyanújában szenvedő betegeknél a kórházba szállítás során, a trombolízis kiegészítéseként és annak beadása előtt. A távoli ischaemiás per-kondicionálás hatékonyságát úgy értékelték, hogy megmérték a penumbrális megmentést, az infarktus végső méretét 1 hónap után, az infarktus növekedését 1 hónap után, és értékelték a klinikai kimenetelt 3 hónap után. Bár az összesített eredmények semlegesek voltak, a távoli ischaemiás per-kondicionálással kezelt betegek alacsonyabb NIHSS-pontszámot és magasabb TIA-gyakoriságot mutattak, mint a kontrollok, valamint az agyszöveti infarktus kockázatának általános csökkenése, ami gyors hatású neuroprotektív hatásra utal; ráadásul a távoli ischaemiás kondicionálás biztonságosnak és rendkívül tolerálhatónak bizonyult. Ez utóbbi megfigyelést a RECAST is megerősítette, egy egyközpontú tanulmány a távoli ischaemiás kondicionálás tolerálhatóságáról és megvalósíthatóságáról, amelyet enyhén tünetekkel rendelkező betegeknél alkalmaztak a stroke kezdetétől számított 24 órán belül. A RECAST vizsgálat azt is kimutatta, hogy a HSP27 plazmaszintje megnövekedett 4 napon belül az intervenciós csoportban, ami arra utal, hogy a HSP27 a neuroprotekcióban betöltött lehetséges szerepe, és arra utal, hogy a HSP27 a neuroprotekció potenciális biomarkere11.

E megfigyelések alapján az Italian Stroke Organisation (ISO) Basic Science Network, amely egy országos hálózat, amely az akut ischaemiás stroke transzlációs kutatását támogatja, többközpontú transzlációs kutatási programot indított a távoli ischaemiás kondicionálásra. Ez a program egy preklinikai vizsgálatot irányzott elő a kísérleti ischaemiás stroke állatmodelljére, valamint egy kísérleti klinikai vizsgálatot olyan akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek bevonásával, akik a stroke kezdetétől számított 9 órán belül nem részesülhetnek rekanalizációs terápiában.

Az ischaemiás stroke-ra vonatkozó jelenlegi irányelvek a DAWN, a DEFUSE és a WAKE- eredményei alapján a stroke kezdetét követő 4,5 órán belüli trombolízist és 6 órán belüli thrombectomiát javasolnak minden jogosult betegnek, de lehetővé teszik a rekanalizációs terápiák alkalmazását a fent említett időablakon túl is. UP próba.

A DAWN-vizsgálat (Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo) klinikai-radiológiai eltérést használt a nagy elülső keringési érelzáródásban szenvedő betegek kiválasztására mechanikus thrombectomiára 6 órától 24 óráig az utolsó ismert normális időponttól számítva. A DEFUSE 3 vizsgálat (diffúziós és perfúziós képalkotó értékelés a stroke kialakulásának megértéséhez) a perfúziós magok közötti eltérést és a maximális magméretet használta radiológiai kritériumként, hogy olyan betegeket válasszanak ki, akiknek nagy elülső keringési elzáródása volt 6 és 16 óra között a legutóbbi mechanikus trombektómia miatt. Mindkét vizsgálat általános javulást mutatott a funkcionális kimenetel tekintetében 90 napon belül az endovaszkuláris karban lévő betegek azon alcsoportjában, akiket mechanikus thrombectomiával kezeltek a kezdettől számított több mint 6 órával.

Az WAKE-UP vizsgálat (MRI-vezérelt trombolízis ismeretlen kezdési időponttal rendelkező stroke esetén) olyan betegeket vontak be, akiknek ébredéskor volt stroke-ja, vagy a kezdeti időpont tisztázatlan volt, és az MRI eltérést mutatott a DWI kóros jele és a FLAIR eltérései között. A beteg vagy észlelte a stroke tüneteit ébredéskor, vagy neurológiai hiányosságok miatt (pl. afázia, anatria, zavartság); a páciensek közötti időintervallum utoljára jól volt, és a tünetfelismerés >4,5 óra volt (felső határ nélkül), hogy kizárják a trombolízisre egyébként alkalmas betegeket. Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltatott a trombolízis előnyeire a stroke tüneteinek felismerését követő 4,5 órán belül.

Végül az EXTEND vizsgálatba (a stroke kezdete után legfeljebb 9 órával perfúziós képalkotás által irányított trombolízis) olyan betegeket vontak be, akiknél a stroke 4,5 óra és 9 óra között jelentkezett, valamint azokat, akiknél az alvás felezőpontja után 9 órán belül ébredéskor volt stroke. menthető agyszövet perfúziós képalkotás során. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy a thrombolysis, amelyet a stroke kezdete után 4,5 és 9,0 órával végeztek, vagy abban az időben, amikor a beteg stroke-tünetekkel ébredt (ha az elalvás felezőpontja után 9 órán belül történt), nagyobb arányban fordult elő olyan betegeknél, akiknél nem vagy csak kismértékű neurológiai rendellenesség fordult elő, mint akik placebót kaptak.

Ezek a bizonyítékok az „idő az agy” paradigma újragondolásához vezetnek, és jobban tudatában vannak annak, hogy az ischaemiás folyamaton eltöltött idő relatív: bár minél hosszabb a kezelés késése, annál rosszabb a funkcionális kimenetel, a penumbra átalakulása visszafordíthatatlan agysérüléssé egy adott időintervallumon belül változik. több tényezővel kapcsolatban. Ebben az összefüggésben e tanulmány célja a távoli ischaemiás kondicionálás mint neuroprotektív terápia feltárása akut ischaemiás stroke esetén a stroke kezdetétől számított 9 órás meghosszabbított időablakon belül.

Elsődleges cél: annak felmérése, hogy az ischaemiás stroke kialakulását követő 9 órán belül alkalmazott RIC plusz standard orvosi terápia felülmúlja-e a standard orvosi terápiát önmagában a korai neurológiai javulás elérésében, amelyet az Országos Egészségügyi Intézet stroke skála (NIHSS) százalékos változásaként határoztak meg. a felvétel között és a randomizációt követő 72 órával az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél, akik nem jogosultak rekanalizációs terápiákra.

Másodlagos célok:

• Értékelje a beavatkozás megvalósíthatóságát, azaz becsülje meg a vizsgálat aktív ágába randomizált betegek arányát, akik sikeresen befejezték a RIC-kezelést
• Becsülje meg a RIC-terápia hozzáadott hatását a következő eredményekre: korai neurológiai javulás 24 órával és 48 órával a randomizálást követően; vér és plazma biomarkereken alapuló neuroprotekció; fogyatékosság vagy függőség mértéke a napi tevékenységekben három hónapon belül a módosított Rankin-skála alapján

Kísérlettervezés: II. fázis, prospektív, blokk randomizált, többközpontú, nyílt, klinikai vizsgálat, amely 1:1 arányú RIC-elosztási aránnyal összehasonlítja a standard orvosi terápiát a standard gyógyszeres kezeléssel önmagában, akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél a stroke kezdetétől számított 9 órán belül. amelyek nem alkalmasak thrombolysisre és/vagy thrombectomiára. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges nullhipotézise az, hogy nincs különbség a korai neurológiai javulásban a RIC plusz standard orvosi terápia és a standard orvosi terápia között.

Tanulmányi környezet: A kísérleti beavatkozást három olasz átfogó stroke-központban hajtják végre, amelyek az ISO-val társult egyetemi kórházakhoz tartoznak, amelyeket az ASST Monza-Ospedale San Gerardo di Monza (Università degli Studi di Milano-Bicocca), az Azienda Ospedaliera Sant'Andrea Università degli Studi la Sapienza di Roma), Ospedale di Avezzano (Università degli Studi dell'Aquila).

Mód:

Kísérleti beavatkozás

1. Beavatkozó kar: RIC kezelési kar plusz standard orvosi terápia A sürgősségi osztályon történő randomizálás után azonnal alkalmazzák a távoli ischaemiás kondicionálást, a nem paretikus kar köré helyezett standard vérnyomásmérő mandzsettával. A protokoll 4 szakaszos, manuálisan kiváltott felső végtagi ischaemia ciklust tartalmaz, váltakozva 5 perces felfújással (20 Hgmm-rel a szisztolés vérnyomás felett) és 5 perces deflációval.

   A távoli ischaemiás kondicionálásra randomizált betegek standard orvosi terápiát is kapnak (lásd alább).

2. Kontroll kar: Csak standard orvosi terápia A standard orvosi terápiát a sürgősségi osztályon történő randomizálás után azonnal adják. A standard orvosi terápia egyetlen thrombocyta-aggregáció elleni terápiát foglal magában, vagy napi 100 és 300 mg közötti összdózisban adják be aszpirint az 1-5. napon, majd 100 mg/nap aszpirint az 1-5. napon, majd 100 mg/nap aszpirint, vagy 75 mg Clopidogrelt. /nap (a beteg kezelőorvosának döntése alapján), kivéve, ha a korai véralvadásgátló javallat (pl. pitvarfibrilláció, mechanikus szívbillentyű, mélyvénás trombózis, tüdőembólia, antifoszfolipid antitest szindróma, hypercoagulable állapot) vagy kettős thrombocyta-aggregáció ellenes terápia (pl. korai carotis stentelés) van jelen.

Minden beteg standard mélyvénás trombózis (DVT) prevenciós terápiában részesül, a megfelelő vérnyomás-, glikémiás- és koleszterinszint-csökkentési kezeléssel együtt.

Adatgyűjtés

Minden alkalmas beteg esetében a következő adatokat rögzíti egy kijelölt vizsgáló:

• Demográfiai adatok (életkor, nem, etnikai hovatartozás)
• Cerebrovaszkuláris kockázati tényezők (magas vérnyomás, cukorbetegség, hiperlipidémia, pitvarfibrilláció, korábbi stroke vagy TIA, ischaemiás szívbetegség, perifériás érbetegség)
• Korábbi orvosi/sebészeti anamnézis
• A véletlen besorolást megelőző gyógyszerek (thrombocyta-aggregáció gátlók, antikoagulánsok, vérnyomáscsökkentők, sztatinok)
• Országos Egészségügyi Intézet Stroke Skála (NIHSS) a randomizálás előtt, 24, 48 és 72 órakor
• Megvalósíthatóság (a RIC-et megszakítani képes betegek aránya)
• Wong-Baker közvetlenül a RIC után és 72 órával a randomizálás után szembesül a fájdalomértékelési skálával
• CT-fej a randomizáláskor és a randomizálást követő 72 órán belül
• Etiológia a TOAST besorolása szerint az elbocsátás időpontjában
• 3 hónapos rokkantság a módosított Rankin-skála alapján
• Nemkívánatos események 3 hónapos korban

Plazma biomarkerek akut ischaemiás stroke betegeknél: 7 ml perifériás vénás vért vesznek le a RIC után 24 és 72 órával.

• HIF-1α mRNS szintek 24 órán belül. A teljes RNS-t kivonják a teljes vérből, és cDNS-vé írják át. Kvantitatív reverz transzkripciós polimeráz láncreakciót (HIF1a F, TCATCCAAG-GAGCCTTAACC; HIF-1a R, AAGCGACATAGGGGGCAC) hajtanak végre (Takara Bio, CA, USA). Háztartási génnek a GAPDH lesz kiválasztva.
• HSP27 plazmaszintek 72 órán belül. A plazmát centrifugálással nyerjük, és -20 °C-on tároljuk. A HSP27 (humán) mennyiségét egy kolorimetriás enzim immunoassay (ELISA) kit (Enzo Life Sciences, Roma, Olaszország) segítségével határozzák meg.

A tanulmány időtartama

A vizsgálat becsült időtartama 3 év:

• 1. szakasz. Adminisztratív és etikai eljárások: 10 hónap
• 2. fázis. A betegfelvétel időtartama: 18 hónap.
• 3. fázis. Nyomon követési időszak: a randomizálás időpontjától számított 3 hónap.
• 4. fázis. Adatbázis zárolás, statisztikai elemzés és tudományos jelentés elkészítése: 32-36 hónap.
• A beiratkozás tervezett kezdete: az Etikai Bizottság jóváhagyásával és az aláírt szerződés kézhezvételével.

A vizsgálat felépítése Ez egy II. fázisú, prospektív, blokk randomizált, többközpontú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat, amely 1:1 elosztási arányú RIC plusz standard orvosi terápiát és önmagában végzett standard gyógyszeres terápiát hasonlít össze akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél a kezelést követő 9 órán belül. olyan stroke kezdete, amelyek nem alkalmasak thrombolysisre és/vagy thrombectomiára. Az elsődleges nullhipotézis az, hogy nincs vagy elhanyagolható különbség a klinikai előnyben a távoli ischaemiás kondicionálás plusz a standard orvosi terápia és a standard orvosi terápia között.

Mintanagyság A becsült teljes mintanagyság 80 beteg (40 beteg mindegyik karon) 80%-os teljesítményt biztosít a klinikailag szignifikáns, 20%-os különbség kimutatásához (40% a kezelésben vs. 20% a kontroll karban) a medián százalékos változásban. NIHSS 72 órában, 30%-os szórással, p = 0,05 kétoldali statisztikai szignifikancia küszöb mellett, Wilcoxon-Mann-Whitney teszttel.

Véletlenszerűség Egy pszeudo-véletlenszám-generátor segítségével központok szerint rétegzett randomizációs listát állítunk elő. A véletlenszerű besorolás eredményét a személyes adatok webes űrlapon történő bevitele után kézbesítjük.

Statisztikai módszerek A leíró elemzéseket kategorikus változókban osztályozással (szám és százalék), numerikus változókban momentumok és mediánok/kvartilisek alkalmazásával végezzük. A kezelés korai neurológiai javulásra gyakorolt ​​hatásának elsődleges elemzését Wilcoxon-Mann-Whitney teszttel elemezzük. Az elsődleges eredmény másodlagos elemzése vegyes lineáris regresszióval történik, amely magában foglalja a kezelést és a központokat, valamint a kiegyensúlyozatlan fontos kiindulási jellemzőket, ha ezek jelen vannak. A megvalósíthatóságot úgy mérik, hogy megbecsülik azon alanyok arányát, akik abbahagyják a RIC-et, és egy pontos 95%-os megbízhatósági határt. A nemkívánatos események leírását minden randomizált alany esetében jelenteni kell. A vizsgált populáció ITT lesz. A statisztikai szignifikancia határértéke 0,05 lesz, kétirányú.