Kliininen tutkimus etäiskeemisestä kunnosta akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa 9 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta potilailla, jotka eivät ole kelvollisia uudelleenkanavahoitoon (TRICS-9)

Rahoitus: Tätä tutkimusta tukee terveysministeriön apuraha: PRIN 2017CY3J3W. Tällä rahoituslähteellä ei ollut roolia tämän tutkimuksen suunnittelussa, eikä sillä ole roolia sen toteuttamisessa, analysoinnissa, tietojen tulkinnassa, tutkimuksen raportoinnissa tai tulosten toimittamista koskevassa päätöksenteossa.

Tausta: Kauko-iskeeminen hoito on kokeellista hoitoa, joka koostuu ohimenevästä iskemiasta, jota sovelletaan tiettyyn kehon kohtaan. Tavoitteena on lisätä iskeemistä sietokykyä kaukaisissa elimissä aktivoimalla endogeenisiä suojamekanismeja. Iskeeminen per-conditioning on subletaali iskemia, jota sovelletaan haitallisen iskemian ollessa käynnissä, kun taas iskeeminen jälkihoito on subletaali iskemia, jota sovelletaan haitallisen iskemian esiintymisen jälkeen. Molempien on osoitettu olevan neuroprotektiivisia iskeemiselle aivokudokselle monissa yksikeskisissä esikliinisissä tutkimuksissa. Vaikka hermostoa suojaavat mekanismit ovat edelleen vaikeaselkoisia, todisteet tukevat sekä humoraalisten että hermosolujen tekijöitä, kuten adenosiinin, bradykiniinin ja typpioksidin vapautumista veressä, hermosolujen p-AKT:n ja useiden miRNA:iden aktivaatiota; äskettäinen prekliininen tutkimus, joka suoritettiin akuutin iskeemisen aivohalvauksen kokeellisella rottamallilla, osoitti myös merkittävästi kohonneita HIF-1a:n mRNA-tasoja 24 tuntia iskeemisen etäkäsittelyn jälkeen, mikä viittaa HIF-1a:n mahdolliseen hermoja suojaavaan rooliin.

Kaukoiskeeminen ehdottelu edustaa mahdollista translaatiostrategiaa; vaikka monet esikliiniset tutkimukset korostivat sen hermostoa suojaavaa vaikutusta, vain muutamia kliinisiä tutkimuksia on tehty tähän mennessä.

RESCUE BRAIN on meneillään oleva monikeskustutkimus, joka koskee iskeemistä etähoitoa, jota sovelletaan 6 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta ajoittaisen alaraajan iskemian vuoksi. Etäiskeemisen ehdottelun tehokkuutta on arvioitu mittaamalla aivoinfarktin kasvu lähtötilanteesta 24 tuntiin MRI DWI -sekvenssien avulla ja vertaamalla aivoinfarktin kasvua iskeemisellä etähoidolla ja tavanomaisella lääkehoidolla hoidetun potilasryhmän aivoinfarktin kasvuun tavanomaisella lääketieteellisellä hoidolla hoidetun kohortin kanssa. terapiaa yksin. Tämän tutkimuksen mahdollista rajaa edustaa sellaisten aivohalvauspotilaiden mukaan ottaminen, jotka saivat joko tai molemmat trombolyysin ja mekaanisen trombektomia. Itse asiassa, koska nämä hoidot ovat erittäin tehokkaita, jos niitä sovelletaan nopeasti, ne voivat peittää kauko-iskeemisen ehdottelun vaikutuksen, kun niitä annetaan sen lisäksi, mikä vaikeuttaa sen tehokkuuden selektiivistä tutkimista.

Aiemmassa yhden keskuksen kliinisessä tutkimuksessa ajoittaisen olkavarren iskemian aiheuttamaa etäiskeemistä per-kuntoilua oli sovellettu potilaille, joilla epäiltiin akuuttia iskeemistä aivohalvausta kuljetuksen aikana sairaalaan, trombolyysin lisänä ja ennen sen antoa. Kauko-iskeemisen hoitojakson tehokkuus on arvioitu mittaamalla penumbraal-pelastus, lopullinen infarktin koko 1 kuukauden kohdalla, infarktin kasvu 1 kuukauden kohdalla ja kliininen tulos 3 kuukauden kuluttua. Vaikka kokonaistulokset olivat neutraaleja, potilailla, joita hoidettiin etäiskeemisellä perkuntohoidolla, havaittiin alhaisemmat NIHSS-pisteet ja korkeampi TIA:n esiintymistiheys kuin kontrolleilla, sekä yleinen aivokudosinfarktin riskin väheneminen, mikä viittaa nopeasti vaikuttavaan hermostoa suojaavaan vaikutukseen; lisäksi iskeeminen etähoito oli turvallista ja erittäin siedettävää. Jälkimmäinen havainto on vahvistettu myös RECAST-tutkimuksessa, yhden keskuksen tutkimuksessa, joka koskee iskeemisen etähoidon siedettävyyttä ja toteutettavuutta, jota sovellettiin lievästi oireileville potilaille 24 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta. RECAST-tutkimus osoitti myös kohonneita HSP27:n plasmapitoisuuksia neljän päivän kohdalla interventioryhmässä, mikä viittaa sen mahdolliseen rooliin hermosolujen suojauksessa ja osoitti HSP27:n mahdollisena hermosuojan biomarkkerina11.

Näiden havaintojen perusteella Italian Stroke Organisation (ISO) Basic Science Network, joka on valtakunnallinen verkosto, joka edistää akuutin iskeemisen aivohalvauksen translaatiotutkimusta, käynnisti monikeskuksen translaation tutkimusohjelman etäiskeemisen ehdollisuuden hoidosta. Tämä ohjelma sisälsi esikliinisen tutkimuksen kokeellisen iskeemisen aivohalvauksen eläinmallilla ja kliinisen pilottitutkimuksen, johon osallistui potilaita, joilla oli akuutti iskeeminen aivohalvaus 9 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta ja jotka eivät ole kelvollisia uudelleenkanavahoitoon.

Nykyiset iskeemisen aivohalvauksen suuntaviivat suosittelevat trombolyysiä 4,5 tunnin sisällä ja trombektomiaa 6 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta kaikille kelvollisille potilaille, mutta sallivat myös rekanalisaatiohoitojen antamisen edellä mainitun aikaikkunan jälkeen valituille potilaille DAWN-, DEFUSE- ja WAKE-tulosten mukaan. UP-kokeilu.

DAWN-tutkimuksessa (Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo) käytettiin kliinis-radiologista yhteensopimattomuutta valittaessa potilaita, joilla oli suuri etuverenkierron verisuonen tukkeuma mekaaniseen trombektomiaan 6 tunnin ja 24 tunnin välillä edellisestä normaalista. DEFUSE 3 -tutkimuksessa (Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution) käytettiin perfuusio-ytimen yhteensopimattomuutta ja suurinta ytimen kokoa radiologisina kriteereinä valittaessa potilaita, joilla oli suuri verenkierron etutukos 6–16 tunnin kuluttua viimeisestä mekaanisesta trombektomiasta. Molemmat tutkimukset osoittivat yleishyödyn toiminnallisissa tuloksissa 90 päivän kohdalla endovaskulaarisen haaran potilaiden alaryhmässä, joita hoidettiin mekaanisella trombektomialla > 6 tunnin kuluttua aloittamisesta.

WAKE-UP-tutkimukseen (MRI-Ohjattu trombolyysi aivohalvaukseen, jonka alkamisaika on tuntematon) otettiin mukaan potilaita, joilla oli aivohalvaus heräämisen yhteydessä tai joiden alkamisajankohta oli epäselvä. Tutkimuksessa todettiin, että magneettikuvaus ei täsmää DWI:n epänormaalin signaalin ja FLAIRin poikkeavuuksien välillä. Potilas joko huomasi aivohalvauksen oireet herääessään tai ei pystynyt raportoimaan oireiden alkamisajankohtaa neurologisten puutteiden vuoksi (esim. afasia, antria, sekavuus); potilaan välinen aikaväli tiedettiin viimeksi olevan hyvä ja oireiden tunnistaminen yli 4,5 tuntia (ilman ylärajaa), jotta poissuljettiin potilaat, jotka muutoin kelpaavat trombolyysiin. Tämä tutkimus antoi näyttöä trombolyysin hyödystä 4,5 tunnin kuluessa aivohalvauksen oireiden tunnistamisesta.

Lopuksi EXTEND-tutkimukseen (Trombolyysin ohjaama perfuusiokuvaus jopa 9 tuntia aivohalvauksen alkamisen jälkeen) otettiin mukaan potilaat, joilla aivohalvaus alkoi 4,5 tunnin ja 9 tunnin välillä, ja potilaita, jotka saivat aivohalvauksen heräämisen yhteydessä 9 tunnin sisällä unen keskipisteestä. pelastettava aivokudos perfuusiokuvauksessa. Tämä tutkimus osoitti, että trombolyysi, joka suoritettiin 4,5–9,0 tuntia aivohalvauksen alkamisen jälkeen tai silloin, kun potilas heräsi aivohalvauksen oireisiin (jos 9 tunnin sisällä unen puolivälistä), johti suurempaan prosenttiosuuteen potilaista, joilla ei ollut tai ei ollut vähäisiä neurologisia puutteita kuin jotka saivat lumelääkettä.

Nämä todisteet johtavat paradigman "aika on aivot" uudelleenajatteluun lisäämällä tietoisuutta siitä, että iskeemiseen prosessiin kuluva aika on suhteellista: vaikka mitä pidempään hoito viivästyy, sitä huonompi on toiminnallinen lopputulos, penumbral-muunnos peruuttamattomaksi aivovaurioksi tietyn ajanjakson sisällä vaihtelee. suhteessa useisiin tekijöihin. Tässä yhteydessä tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia iskeemistä etähoitoa neuroprotektiivisena hoitona akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa pidennetyn 9 tunnin aikaikkunan sisällä aivohalvauksen alkamisesta.

Ensisijainen tavoite: arvioida, onko RIC plus tavallinen lääkehoito, jota käytetään 9 tunnin sisällä iskeemisen aivohalvauksen alkamisesta, parempi kuin pelkkä normaali lääketieteellinen hoito varhaisessa neurologisessa parannuksessa, joka määritellään prosenttimuutoksena National Institute of Healthin aivohalvausasteikolla (NIHSS) vastaanottoajan ja 72 tunnin kuluttua satunnaistamisen jälkeen potilailla, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus, jotka eivät ole kelvollisia uudelleenkanavahoitoon.

Toissijaiset tavoitteet:

• Arvioi interventioiden toteutettavuus, eli arvioi niiden potilaiden osuus, jotka on satunnaistettu tutkimuksen aktiiviseen osioon, jotka suorittavat RIC-hoidon onnistuneesti
• Arvioi RIC-hoidon lisävaikutus seuraaviin tuloksiin: varhainen neurologinen paraneminen 24 tuntia ja 48 tuntia satunnaistamisen jälkeen; veren ja plasman biomarkkereihin perustuva hermosuojaus; vamman tai riippuvuuden aste päivittäisissä toimissa kolmen kuukauden kohdalla arvioituna modifioidulla Rankin-asteikolla

Kokeen suunnittelu: Vaihe II, prospektiivinen, lohkosatunnaistettu, monikeskus, avoin, kliininen tutkimus, jossa verrataan 1:1-allokaatiosuhteella RIC plus tavanomaista lääketieteellistä hoitoa pelkkään tavalliseen lääkehoitoon potilailla, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus 9 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta jotka eivät sovellu trombolyysiin ja/tai tromboektomiaan. Tämän tutkimuksen ensisijainen nollahypoteesi on, että varhaisessa neurologisessa paranemisessa ei ole eroa RIC:n ja tavanomaisen lääkehoidon ja pelkän tavanomaisen lääketieteellisen hoidon välillä.

Tutkimusympäristö: Kokeellinen interventio suoritetaan kolmessa italialaisessa kattavassa aivohalvauskeskuksessa, jotka kuuluvat ISO-yhteiskuntaan liittyviin akateemisiin sairaaloihin, joita edustavat ASST Monza-Ospedale San Gerardo di Monza (Università degli Studi di Milano-Bicocca), Azienda Ospedaliera Sant'Andrea ( Università degli Studi la Sapienza di Roma), Ospedale di Avezzano (Università degli Studi dell'Aquila).

Menetelmät:

Kokeellinen interventio

1. Interventiokäsivarsi: RIC-hoitovarsi ja tavallinen lääketieteellinen hoito Iskeemistä etähoitoa sovelletaan välittömästi ensiapuosaston satunnaistamisen jälkeen tavallisen verenpainemansetin avulla, joka asetetaan pareettisen käsivarren ympärille. Protokolla sisältää 4 jaksollista manuaalisesti aiheutettua yläraajan iskemiaa, vuorotellen 5 minuutin inflaatiota (20 mmHg systolisen verenpaineen yläpuolella) ja 5 minuutin deflaatiota.

   Potilaat, jotka on satunnaistettu etäiskeemiseen hoitoon, saavat myös tavanomaista lääketieteellistä hoitoa (katso alla).

2. Kontrolliryhmä: Pelkästään vakiolääkehoito Normaalia lääketieteellistä hoitoa annetaan välittömästi ensiapuosaston satunnaistamisen jälkeen. Normaali lääketieteellinen hoito käsittää yksittäisen verihiutaleiden vastaisen hoidon, joko aspiriinin kokonaisannoksena 100-300 mg päivässä päivinä 1-5 ja sen jälkeen aspiriinia 100 mg/vrk päivinä 1-5 ja sen jälkeen aspiriinia 100 mg/vrk tai klopidogreelia 75 mg. /vrk (potilasta hoitavan lääkärin harkinnan mukaan), ellei ole aihetta varhaiseen antikoagulaatioon (esim. eteisvärinä, mekaaninen sydänläppä, syvä laskimotukos, keuhkoembolia, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, hyperkoaguloituva tila) tai kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito (esim. varhainen kaulavaltimon stentointi) on läsnä.

Kaikki potilaat saavat tavanomaista syvän laskimotromboosin (DVT) ehkäisyhoitoa sekä asianmukaista verenpaineen hallintaa, glukoositasapainoa ja kolesterolin alentamista.

Tiedonkeruu

Nimetty tutkija tallentaa jokaisesta kelvollisesta potilaasta seuraavat tiedot:

• Väestötiedot (ikä, sukupuoli, etnisyys)
• Aivoverenkierron riskitekijät (hypertensio, diabetes, hyperlipidemia, eteisvärinä, aiempi aivohalvaus tai TIA, iskeeminen sydänsairaus, perifeerinen verisuonisairaus)
• Aiempi lääketieteellinen/kirurginen historia
• Lääkkeet ennen satunnaistamista (verihiutaleiden vastaiset lääkkeet, antikoagulantit, verenpainelääkkeet, statiinit)
• National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) ennen satunnaistamista kello 24, 48 ja 72
• Toteutettavuus (potilaiden osuus, jotka pystyvät lopettamaan RIC:n)
• Wong-Baker kohtaa kivun arviointiasteikon välittömästi RIC:n jälkeen ja 72 tuntia satunnaistamisen jälkeen
• CT-pää satunnaistamisen yhteydessä ja 72 tunnin sisällä satunnaistamisen jälkeen
• Etiologia TOAST-luokituksen mukaan poistumishetkellä
• Vammaisuus 3 kuukauden kohdalla modifioidun Rankin-asteikon mukaan
• Haittatapahtumat 3 kuukauden iässä

Plasman biomarkkerit akuuteilla iskeemisillä aivohalvauspotilailla: 7 ml perifeeristä laskimoverta otetaan 24 tuntia ja 72 tuntia RIC:n jälkeen.

• HIF-1a-mRNA-tasot 24 tunnin kohdalla. Kokoverestä uutetaan kokonais-RNA ja se transkriptoidaan cDNA:ksi. Kvantitatiivinen käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktio (HIF1a F, TCATCAAG-GAGCCTTAACC; HIF-1a R, AAGCGACATAGGGGGCAC) suoritetaan (Takara Bio, CA, USA). GAPDH valitaan taloudenhoitogeeniksi.
• HSP27-tasot plasmassa 72 tunnin kohdalla. Plasma saadaan sentrifugoimalla ja sitä säilytetään -20 °C:ssa. HSP27 (ihminen) kvantifioidaan käyttämällä kolorimetristä entsyymi-immunomäärityspakkausta (ELISA) (Enzo Life Sciences, Roma, Italia).

Opintojen kesto

Selvityksen arvioitu kesto on 3 vuotta:

• Vaihe 1. Hallinnolliset ja eettiset menettelyt: 10 kuukautta
• Vaihe 2. Potilaan rekisteröinnin kesto: 18 kuukautta.
• Vaihe 3. Seurantajakso: 3 kuukautta satunnaistamisen päivämäärästä.
• Vaihe 4. Tietokannan lukitus, tilastollinen analyysi ja tieteellisen raportin tuottaminen: 32-36 kuukautta.
• Ilmoittautumisen suunniteltu aloitus: eettisen toimikunnan hyväksynnän ja allekirjoitetun sopimuksen vastaanoton jälkeen.

Tutkimussuunnitelma Tämä on vaiheen II, prospektiivinen, lohkosatunnaistettu, monikeskus, avoin kliininen tutkimus, jossa verrataan 1:1-allokaatiosuhteeseen RIC plus tavanomaista lääketieteellistä hoitoa pelkkään tavalliseen lääkehoitoon potilailla, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus 9 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamista, joille ei voida tehdä trombolyysiä ja/tai trombektomiaa. Ensisijainen nollahypoteesi on, että iskeemisen etähoidon ja tavanomaisen lääketieteellisen hoidon ja pelkän tavanomaisen lääketieteellisen hoidon välillä ei ole mitään eroa tai se on mitätön.

Näytteen koko Arvioidun 80 potilaan kokonaisotoskoon (40 potilasta kummassakin haarassa) pitäisi tuottaa 80 %:n teho kliinisesti merkitsevän 20 %:n eron havaitsemiseksi (40 % hoidossa vs. 20 % kontrollihaarassa) prosentuaalisen mediaanimuutoksen välillä. NIHSS 72 tunnin kohdalla, ottaen huomioon 30 %:n keskihajonnan, kaksipuolisen tilastollisen merkitsevyyden kynnysarvolla p = 0,05, kun käytetään Wilcoxon-Mann-Whitney-testiä.

Satunnaistaminen Keskusten mukaan kerrostettu satunnaistuslista tuotetaan käyttämällä pseudosatunnaislukugeneraattoria. Satunnaistuksen tulos toimitetaan henkilötietojen syöttämisen jälkeen verkkolomakkeella.

Tilastolliset menetelmät Kuvaavia analyyseja tehdään käyttämällä luokittelua (lukumäärä ja prosenttiosuudet) kategorisissa muuttujissa sekä momentteja ja mediaaneja/kvartiileja numeerisissa muuttujissa. Ensisijainen analyysi hoidon vaikutuksesta varhaiseen neurologiseen paranemiseen analysoidaan Wilcoxon-Mann-Whitney-testillä. Toissijainen analyysi ensisijaisesta tuloksesta suoritetaan käyttämällä sekoitettua lineaarista regressiota, joka sisältää hoidon ja keskukset sekä epätasapainoiset tärkeät perusominaisuudet, jos niitä esiintyy. Toteutettavuus mitataan arvioimalla niiden koehenkilöiden osuus, jotka lopettavat RIC:n, sekä tarkan 95 prosentin luottamusrajan. Kuvaus haittavaikutuksista raportoidaan kaikille satunnaistetuille koehenkilöille. Tutkittava väestö on ITT. Tilastollisen merkitsevyyden raja-arvoksi asetetaan 0,05, kaksisuuntainen.