Badanie kliniczne dotyczące odległej kondycjonowania niedokrwiennego w ostrym udarze niedokrwiennym w ciągu 9 godzin od wystąpienia u pacjentów niekwalifikujących się do terapii rekanalizacji (TRICS-9)

Finansowanie: Niniejsze badanie jest finansowane z grantu Ministerstwa Zdrowia: PRIN 2017CY3J3W. To źródło finansowania nie odegrało żadnej roli w projektowaniu tego badania i nie będzie odgrywać żadnej roli podczas jego wykonywania, analiz, interpretacji danych, raportowania z badania lub decyzji o przesłaniu wyników

Wstęp: Zdalne kondycjonowanie niedokrwienne jest eksperymentalną terapią polegającą na podaniu przejściowego niedokrwienia w określonym miejscu ciała w celu zwiększenia tolerancji niedokrwiennej w odległych narządach poprzez aktywację endogennych mechanizmów obronnych. Perkondycjonowanie niedokrwienne to subletalne niedokrwienie stosowane podczas trwania szkodliwego niedokrwienia, podczas gdy postkondycjonowanie niedokrwienne to subletalne niedokrwienie stosowane po wystąpieniu szkodliwego niedokrwienia. W wielu eksploracyjnych jednoośrodkowych badaniach przedklinicznych udowodniono, że oba z nich działają neuroprotekcyjnie na niedokrwioną tkankę mózgową. Chociaż mechanizmy neuroprotekcyjne pozostają nieuchwytne, dowody potwierdzają rolę zarówno czynników humoralnych, jak i neuronalnych, takich jak uwalnianie adenozyny, bradykininy i tlenku azotu we krwi, aktywacja neuronalnego p-AKT i kilku miRNA; niedawne badanie przedkliniczne, przeprowadzone na eksperymentalnym szczurzym modelu ostrego udaru niedokrwiennego, wykazało również znacznie zwiększone poziomy mRNA HIF-1α 24 godziny po zastosowaniu zdalnego kondycjonowania niedokrwiennego, co sugeruje możliwą neuroprotekcyjną rolę HIF-1α.

Zdalne warunkowanie niedokrwienne stanowi potencjalną strategię translacyjną; jednak pomimo wielu przedklinicznych badań eksploracyjnych, które podkreśliły jego działanie neuroprotekcyjne, do tej pory przeprowadzono tylko kilka badań klinicznych.

RESCUE BRAIN to trwające wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące odległego niedokrwienia stosowanego w ciągu 6 godzin od wystąpienia udaru poprzez okresowe niedokrwienie kończyn dolnych. Skuteczność zdalnego kondycjonowania niedokrwiennego oceniono, mierząc wzrost zawału mózgu od wartości początkowej do 24 godzin za pomocą sekwencji MRI DWI i porównując wzrost zawału mózgu w kohorcie pacjentów leczonych zdalnym kondycjonowaniem niedokrwiennym oraz standardową terapią medyczną z kohortą leczoną standardową medycyną sama terapia. Potencjalny limit tego badania jest reprezentowany przez włączenie pacjentów z udarem mózgu, którzy otrzymali jedną lub obie trombolizę i mechaniczną trombektomię. W rzeczywistości, ponieważ te terapie są bardzo skuteczne, jeśli są stosowane szybko, mogą ukrywać efekt odległego kondycjonowania niedokrwiennego, gdy są podawane dodatkowo, co utrudnia selektywne badanie jego skuteczności.

W poprzednim jednoośrodkowym badaniu klinicznym u pacjentów z podejrzeniem ostrego udaru niedokrwiennego podczas transportu do szpitala, jako dodatek do leczenia trombolitycznego i przed jego podaniem, zastosowano odległe perkondycjonowanie niedokrwienne, wywołane okresowym niedokrwieniem ramienia. Skuteczność odległego kondycjonowania niedokrwiennego oceniano przez pomiar uratowania półcienia, ostatecznej wielkości zawału po 1 miesiącu, wzrostu zawału po 1 miesiącu i oceny wyniku klinicznego po 3 miesiącach. Chociaż ogólne wyniki były neutralne, pacjenci leczeni odległym niedokrwieniem perkondycjonującym wykazywali niższe wyniki NIHSS i wyższą częstość TIA niż grupa kontrolna, wraz z ogólnym zmniejszeniem ryzyka zawału tkanki mózgowej, co sugeruje szybko działający efekt neuroprotekcyjny; ponadto odległe kondycjonowanie niedokrwienne okazało się bezpieczne i wysoce tolerowane. Ta ostatnia obserwacja została również potwierdzona w RECAST, jednoośrodkowym badaniu dotyczącym tolerancji i wykonalności zdalnego kondycjonowania niedokrwiennego stosowanego u pacjentów z łagodnymi objawami w ciągu 24 godzin od wystąpienia udaru. Badanie RECAST wykazało również zwiększone poziomy HSP27 w osoczu po 4 dniach w grupie interwencyjnej, co sugeruje jego możliwą rolę w neuroprotekcji i wskazuje HSP27 jako potencjalny biomarker neuroprotekcji11.

W oparciu o te obserwacje Sieć Nauk Podstawowych Włoskiej Organizacji Udaru Udaru (ISO), która jest ogólnokrajową siecią promującą translacyjne badania nad ostrym udarem niedokrwiennym, uruchomiła wieloośrodkowy translacyjny program badawczy dotyczący zdalnego warunkowania niedokrwiennego. Program ten przewidywał badanie przedkliniczne eksperymentalnego udaru niedokrwiennego na modelu zwierzęcym oraz pilotażowe badanie kliniczne z udziałem pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w ciągu 9 godzin od wystąpienia udaru, którzy nie kwalifikują się do terapii rekanalizacji.

Aktualne wytyczne dotyczące udaru niedokrwiennego zalecają trombolizę w ciągu 4,5 godziny i trombektomię w ciągu 6 godzin od wystąpienia udaru u wszystkich kwalifikujących się pacjentów, ale także zezwalają na zastosowanie terapii rekanalizacji poza wyżej wymienionym przedziałem czasowym u wybranych pacjentów, zgodnie z wynikami DAWN, DEFUSE i WAKE- Próba UP.

W badaniu DAWN (Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo) wykorzystano niedopasowanie kliniczno-radiologiczne w celu wybrania pacjentów z niedrożnością dużego naczynia krążenia przedniego do mechanicznej trombektomii w okresie od 6 do 24 godzin od ostatniego znanego czasu normalnego. W badaniu DEFUSE 3 (Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution) jako kryteria radiologiczne zastosowano niedopasowanie rdzenia perfuzyjnego i maksymalny rozmiar rdzenia, aby wybrać pacjentów z dużą niedrożnością krążenia przedniego w okresie od 6 do 16 godzin od ostatniego dobrze znanego czasu mechanicznej trombektomii. W obu badaniach wykazano ogólną korzyść w zakresie wyników czynnościowych po 90 dniach w podgrupie pacjentów w ramieniu wewnątrznaczyniowym, u których wykonano mechaniczną trombektomię > 6 godzin od początku.

Do badania WAKE-UP (ang. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset) włączono pacjentów z udarem mózgu w chwili przebudzenia lub z niejasnym czasem wystąpienia, u których stwierdzono w MRI niedopasowanie między nieprawidłowym sygnałem w DWI a brakiem nieprawidłowości w FLAIR. Pacjent albo zauważył objawy udaru po przebudzeniu, albo nie mógł podać czasu wystąpienia objawów z powodu deficytów neurologicznych (np. afazja, anatria, dezorientacja); odstęp czasu między stanem zdrowia pacjenta a rozpoznaniem objawów wynosił >4,5 godziny (bez górnej granicy) w celu wykluczenia pacjentów kwalifikujących się w inny sposób do leczenia trombolitycznego. Badanie to dostarczyło dowodów na korzyści z leczenia trombolitycznego w ciągu 4,5 godziny od rozpoznania objawów udaru.

Wreszcie, do badania EXTEND (Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke) włączono pacjentów z udarem mózgu rozpoczynającym się między 4,5 a 9 godziną oraz pacjentów z udarem po przebudzeniu w ciągu 9 godzin przed środkowym punktem snu, którzy możliwa do uratowania tkanka mózgowa w obrazowaniu perfuzyjnym. Badanie to wykazało, że tromboliza, przeprowadzona między 4,5 a 9,0 godziną po wystąpieniu udaru lub w czasie, gdy pacjent obudził się z objawami udaru (jeśli w ciągu 9 godzin od połowy snu), spowodowała większy odsetek pacjentów bez lub z niewielkimi ubytkami neurologicznymi niż tych, którym podano placebo.

Dowody te prowadzą do ponownego przemyślenia paradygmatu „czas to mózg”, dodając większą świadomość, że czas procesu niedokrwiennego jest względny: chociaż im dłuższe leczenie jest opóźnione, tym gorszy wynik funkcjonalny, transformacja półcienia w nieodwracalne uszkodzenie mózgu w danym przedziale czasu jest różna w stosunku do wielu czynników. W tym kontekście celem tego badania jest zbadanie zdalnego warunkowania niedokrwiennego jako terapii neuroprotekcyjnej w ostrym udarze niedokrwiennym w rozszerzonym oknie czasowym wynoszącym 9 godzin od wystąpienia udaru.

Główny cel: ocena, czy RIC plus standardowa terapia medyczna, zastosowana w ciągu 9 godzin od początku udaru niedokrwiennego mózgu, przewyższa samą standardową terapię medyczną w uzyskaniu wczesnej poprawy neurologicznej, zdefiniowanej jako procentowa zmiana w skali udaru mózgu Narodowego Instytutu Zdrowia (NIHSS) między przyjęciem a 72 godziną po randomizacji u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym niekwalifikujących się do terapii rekanalizacji.

Cele drugorzędne:

• Oceń wykonalność interwencji, tj. oszacuj odsetek pacjentów przydzielonych losowo do aktywnej grupy badania, którzy pomyślnie ukończyli leczenie RIC
• Oszacuj dodatkowy wpływ terapii RIC na następujące wyniki: wczesna poprawa neurologiczna po 24 godzinach i 48 godzinach po randomizacji; neuroprotekcja oparta na biomarkerach krwi i osocza; stopień niepełnosprawności lub niesamodzielności w codziennych czynnościach po trzech miesiącach oceniany zmodyfikowaną Skalą Rankina

Projekt badania: Faza II, prospektywne, blokowe, randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne porównujące stosunek alokacji 1:1 RIC plus standardowa terapia medyczna do samej standardowej terapii medycznej, u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w ciągu 9 godzin od wystąpienia udaru które nie są kandydatami do trombolizy i/lub trombektomii. Podstawowa hipoteza zerowa tego badania jest taka, że ​​nie ma różnicy we wczesnej poprawie neurologicznej między RIC plus standardową terapią medyczną a samą standardową terapią medyczną.

Miejsce badania: Interwencja eksperymentalna zostanie przeprowadzona w trzech włoskich kompleksowych ośrodkach udarowych należących do szpitali akademickich stowarzyszonych z ISO, reprezentowanych przez ASST Monza-Ospedale San Gerardo di Monza (Università degli Studi di Milano-Bicocca), Azienda Ospedaliera Sant'Andrea ( Università degli Studi la Sapienza di Roma), Ospedale di Avezzano (Università degli Studi dell'Aquila).

Metody:

Interwencja eksperymentalna

1. Ramię interwencyjne: ramię leczenia RIC plus standardowa terapia medyczna Zdalne kondycjonowanie niedokrwienne zostanie zastosowane natychmiast po randomizacji na oddziale ratunkowym, poprzez standardowy mankiet do pomiaru ciśnienia krwi umieszczony wokół ramienia bez niedowładu. Protokół obejmuje 4 cykle przerywanego ręcznie indukowanego niedokrwienia kończyny górnej, na przemian 5 minut nadmuchiwania (20 mmHg powyżej skurczowego ciśnienia krwi) i 5 minut deflacji.

   Pacjenci przydzieleni losowo do odległej kondycjonowania niedokrwiennego otrzymają również standardową terapię medyczną (patrz poniżej).

2. Ramię kontrolne: sama standardowa terapia medyczna Standardowa terapia medyczna zostanie zastosowana natychmiast po randomizacji na oddziale ratunkowym. Standardowa terapia medyczna obejmuje pojedynczą terapię przeciwpłytkową, albo kwas acetylosalicylowy podawany w całkowitej dawce od 100 do 300 mg dziennie w dniach 1-5, a następnie aspiryna 100 mg/dobę w dniach 1-5, a następnie aspiryna 100 mg/dobę lub Clopidogrel 75 mg /dobę (według uznania lekarza prowadzącego pacjenta), chyba że istnieją wskazania do wczesnej antykoagulacji (np. migotanie przedsionków, mechaniczna zastawka serca, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, stan nadkrzepliwości) lub podwójna terapia przeciwpłytkowa (np. obecne jest wczesne stentowanie tętnicy szyjnej).

Wszyscy pacjenci otrzymają standardowe leczenie zapobiegające zakrzepicy żył głębokich (DVT) wraz z odpowiednim leczeniem w celu kontroli ciśnienia krwi, kontroli glikemii i obniżenia poziomu cholesterolu.

Zbieranie danych

Dla każdego kwalifikującego się pacjenta następujące dane zostaną zarejestrowane przez wyznaczonego badacza:

• Dane demograficzne (wiek, płeć, pochodzenie etniczne)
• Czynniki ryzyka naczyniowo-mózgowego (nadciśnienie, cukrzyca, hiperlipidemia, migotanie przedsionków, przebyty udar lub TIA, choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych)
• Przeszła historia medyczna/chirurgiczna
• Leki stosowane przed randomizacją (leki przeciwpłytkowe, leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwnadciśnieniowe, statyny)
• National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) przed randomizacją, po 24, 48 i 72 godzinach
• Wykonalność (odsetek pacjentów, u których można wykonać RIC)
• Wong-Baker mierzy się ze skalą oceny bólu bezpośrednio po RIC i 72 godziny po randomizacji
• Głowica CT podczas randomizacji iw ciągu 72 godzin od randomizacji
• Etiologia według klasyfikacji TOAST w momencie wypisu
• Niepełnosprawność po 3 miesiącach według zmodyfikowanej skali Rankina
• Zdarzenia niepożądane po 3 miesiącach

Biomarkery osocza u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym: Pobranie 7 ml obwodowej krwi żylnej zostanie wykonane 24 godziny i 72 godziny po RIC.

• Poziomy mRNA HIF-1α po 24 godzinach. Całkowity RNA zostanie wyekstrahowany z pełnej krwi i przepisany na cDNA. Przeprowadzona zostanie ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją (HIF1a F, TCATCCAAG-GAGCCTTAACC; HIF-1a R, AAGCGACATAGTAGGGGCAC) (Takara Bio, CA, USA). GAPDH zostanie wybrany jako gen metabolizmu podstawowego.
• Poziomy HSP27 w osoczu po 72 godzinach. Osocze będzie uzyskiwane przez odwirowanie i przechowywane w temperaturze -20°C. HSP27 (ludzki) będzie oznaczany ilościowo przy użyciu zestawu kolorymetrycznego testu immunologicznego (ELISA) (Enzo Life Sciences, Roma, Włochy).

Czas trwania studiów

Dochodzenie będzie prowadzone przez szacunkowy okres 3 lat:

• Faza 1. Procedury administracyjne i etyczne: 10 miesięcy
• Faza 2. Czas trwania rejestracji pacjentów: 18 miesięcy.
• Faza 3. Okres obserwacji: 3 miesiące od daty randomizacji.
• Faza 4. Blokada bazy danych, analiza statystyczna i opracowanie raportu naukowego: 32-36 miesięcy.
• Planowane rozpoczęcie rekrutacji: po zatwierdzeniu przez Komisję Etyki i otrzymaniu podpisanej umowy.

Projekt badania Jest to prospektywne, blokowe, randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne fazy II, porównujące stosunek alokacji 1:1 RIC plus standardowa terapia medyczna do samej standardowej terapii medycznej, u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w ciągu 9 godzin od z początkiem udaru, którzy nie są kandydatami do trombolizy i/lub trombektomii. Podstawowa hipoteza zerowa głosi, że nie ma żadnej lub jest nieistotna różnica korzyści klinicznych między odległym kondycjonowaniem niedokrwiennym a standardową terapią medyczną i samą standardową terapią medyczną.

Wielkość próby Szacowana całkowita wielkość próby 80 pacjentów (40 pacjentów w każdym ramieniu) powinna dawać 80% mocy do wykrycia klinicznie istotnej różnicy wynoszącej 20% (40% w grupie leczonej vs. 20% w grupie kontrolnej) w medianie procentowej zmiany NIHSS po 72 godzinach, biorąc pod uwagę odchylenie standardowe 30%, przy dwustronnym progu istotności statystycznej p = 0,05, przy zastosowaniu testu Wilcoxona-Manna-Whitneya.

Randomizacja Lista randomizacji podzielona na warstwy według centrum zostanie utworzona przy użyciu generatora liczb pseudolosowych. Wynik losowania zostanie dostarczony po wprowadzeniu danych osobowych w formularzu internetowym.

Metody statystyczne Analizy opisowe zostaną przeprowadzone z wykorzystaniem klasyfikacji (liczbowej i procentowej) w zmiennych kategorycznych oraz z wykorzystaniem momentów i median/kwartyli w zmiennych numerycznych. Podstawowa analiza wpływu leczenia na wczesną poprawę neurologiczną zostanie przeanalizowana za pomocą testu Wilcoxona-Manna-Whitneya. Wtórna analiza pierwotnego wyniku zostanie przeprowadzona przy użyciu mieszanej regresji liniowej, w tym leczenia i ośrodków oraz niezrównoważonych ważnych charakterystyk wyjściowych, jeśli są obecne. Wykonalność zostanie zmierzona poprzez oszacowanie odsetka pacjentów, którzy zakończą RIC, wraz z dokładnym 95% przedziałem ufności. Opis zdarzeń niepożądanych zostanie podany dla wszystkich randomizowanych pacjentów. Badana populacja będzie ITT. Punkt odcięcia dla istotności statystycznej zostanie ustalony na 0,05, dwustronny.