再疎通療法に不適格な患者における発症から9時間以内の急性虚血性脳卒中における遠隔虚血性コンディショニングに関する臨床試験 (TRICS-9)

資金: この研究は、保健省からの助成金によってサポートされています: PRIN 2017CY3J3W。 この資金源は、この研究の設計において何の役割も持たず、その実行、分析、データの解釈、研究の報告、または結果を提出する決定においても何の役割も持ちません。

背景: リモート虚血コンディショニングは、内因性保護メカニズムの活性化を通じて遠隔臓器の虚血耐性を高めることを目的として、特定の身体部位に適用される一過性虚血からなる実験的治療法です。 虚血性パーコンディショニングは、有害な虚血が進行している間に適用される亜致死虚血であるのに対し、虚血性ポストコンディショニングは、有害な虚血の発生後に適用される亜致死性虚血です。 それらの両方は、多くの探索的な単一施設の前臨床研究で、虚血性脳組織に対して神経保護的であることが証明されています. 神経保護メカニズムはとらえどころのないままですが、血液中のアデノシン、ブラジキニン、一酸化窒素の放出、神経細胞p-AKTの活性化、いくつかのmiRNAの活性化など、体液性因子と神経因子の両方の役割を裏付ける証拠があります。急性虚血性脳卒中の実験的ラットモデルで実施された最近の前臨床研究でも、遠隔虚血性コンディショニングの適用の24時間後にHIF-1αのmRNAレベルが大幅に増加し、HIF-1αの神経保護的役割の可能性が示唆されました。

リモート虚血性コンディショニングは、潜在的な翻訳戦略を表しています。ただし、多くの前臨床探索的研究がその神経保護効果を強調しているにもかかわらず、これまでに実施された臨床試験はごくわずかです。

RESCUE BRAIN は、脳卒中発症から 6 時間以内に間欠的な下肢虚血を介して適用される遠隔虚血性コンディショニングに関する進行中の多施設臨床試験です。 リモート虚血コンディショニングの有効性は、MRI DWI シーケンスを介してベースラインから 24 時間までの脳梗塞の成長を測定し、リモート虚血コンディショニングと標準的な医学療法で治療された患者のコホートの脳梗塞の成長を、標準的な医療で治療されたコホートの脳梗塞の成長と比較することによって評価されています。セラピーだけ。 この試験の潜在的な限界は、血栓溶解療法と機械的血栓除去術のいずれかまたは両方を受けた脳卒中患者を含めることによって表されます。 実際、これらの治療法は迅速に適用すれば非常に効果的であるため、追加で投与すると遠隔虚血状態の効果が隠蔽される可能性があり、その有効性を選択的に調査することは困難です。

以前の単一施設臨床試験では、断続的な上腕虚血によって誘発される遠隔虚血性パーコンディショニングが、血栓溶解療法の補助として、投与前に、病院への輸送中に急性虚血性脳卒中が疑われる患者に適用されていました。 遠隔虚血パーコンディショニングの有効性は、周縁部のサルベージ、1 か月での最終的な梗塞サイズ、1 か月での梗塞の成長、および 3 か月後の臨床転帰の評価によって評価されています。 全体的な結果は中立的でしたが、リモート虚血パーコンディショニングで治療された患者は、コントロールよりも低い NIHSS スコアと高い TIA 頻度を示し、脳組織梗塞のリスクが全体的に減少し、速効性の神経保護効果が示唆されました。さらに、遠隔虚血性コンディショニングは、安全で忍容性が高い結果になりました。 後者の所見は、脳卒中発症から 24 時間以内に軽症の患者に適用される遠隔虚血性コンディショニングの忍容性と実現可能性に関する単一施設研究である RECAST でも確認されています。 RECAST 試験では、介入群で 4 日目に HSP27 の血漿中レベルが上昇したことも示されました。

これらの観察に基づいて、急性虚血性脳卒中のトランスレーショナル リサーチを促進する全国ネットワークであるイタリア脳卒中機構 (ISO) 基礎科学ネットワークは、遠隔虚血性コンディショニングに関する多施設トランスレーショナル リサーチ プログラムを開始しました。 このプログラムは、実験的虚血性脳卒中の動物モデルに関する前臨床研究と、再疎通療法の対象とならない脳卒中発症から 9 時間以内の急性虚血性脳卒中患者を含むパイロット臨床試験を提供しました。

虚血性脳卒中の現在のガイドラインでは、すべての適格な患者に対して脳卒中発症から 4.5 時間以内の血栓溶解療法と 6 時間以内の血栓除去術を推奨していますが、DAWN、DEFUSE、および WAKE の結果によると、一部の患者では上記の時間枠を超えて再疎通療法を行うことも許可しています。 UPトライアル。

DAWN 試験 (Trevo による神経介入を受けている起床時および遅発性脳卒中のトリアージにおける臨床的ミスマッチ) では、臨床的放射線学的ミスマッチを使用して、前回の既知の正常な時間から 6 時間から 24 時間後に、機械的血栓除去術の対象となる大きな前方循環血管閉塞を有する患者を選択しました。 DEFUSE 3試験（脳卒中の進行を理解するための拡散および灌流画像評価）では、機械的血栓除去術でよく知られている最後の時間から6時間から16時間の間に大きな前方循環閉塞を有する患者を選択するための放射線学的基準として、灌流コアの不一致と最大コアサイズを使用しました。 両方の試験で、発症から 6 時間以上経過した時点で機械的血栓除去術を受けた血管内治療群の患者のサブグループにおいて、90 日時点での機能転帰の全体的な利益が実証されました。

WAKE-UP 試験 (発症時刻不明の脳卒中に対する MRI ガイド下血栓溶解療法) は、覚醒時または発症時刻が不明な脳卒中患者を登録し、DWI の異常な信号と FLAIR の異常なしの間に MRI の不一致を示しました。 患者は、目覚めたときに脳卒中の症状に気づいたか、または神経障害のために症状の発症のタイミングを報告できませんでした (例: 失語症、失神、錯乱);患者が正常であることが最後に確認されてから症状が認識されるまでの時間間隔は、血栓溶解療法の対象となる患者を除外するために、4.5 時間以上 (上限なし) でした。 この試験では、脳卒中の症状が認識されてから 4.5 時間以内に血栓溶解療法が有効であるという証拠が得られました。

最後に、EXTEND 試験 (脳卒中発症後 9 時間までの灌流画像による血栓溶解療法) では、4.5 時間から 9 時間の間に脳卒中を発症した患者と、睡眠の中間点から 9 時間以内に覚醒した脳卒中患者が登録されました。灌流イメージングでサルベージ可能な脳組織。 この試験では、脳卒中発症後 4.5 時間から 9.0 時間の間、または患者が脳卒中の症状で目覚めた時点 (睡眠の中間点から 9 時間以内の場合) に実施された血栓溶解療法により、神経障害がないか軽度の神経障害のある患者の割合がより高くなったことが実証されました。プラセボを与えられた人。

これらの証拠は、「時間は脳である」というパラダイムの再考につながり、虚血プロセスの時間は相対的であるという意識が高まります。治療が遅れるほど、機能的転帰は悪化し、与えられた時間間隔内の不可逆的な脳損傷への周辺部の変化はさまざまです。複数の要因に関連して。 これに関連して、この研究の目的は、脳卒中発症の9時間の延長された時間枠内での急性虚血性脳卒中の神経保護療法としての遠隔虚血コンディショニングを調査することです。

主な目的: 虚血性脳卒中発症から 9 時間以内に適用される RIC と標準的な医学療法の併用が、標準的な医学療法単独よりも優れているかどうかを評価すること。再開通療法に不適格な急性虚血性脳卒中患者における、入院から無作為化の72時間後まで。

副次的な目的:

• 介入の実現可能性を評価する、つまり、RIC治療を成功裏に完了した試験のアクティブなアームに無作為化された患者の割合を推定する
• 以下の転帰に対する RIC 療法の追加の影響を見積もってください。血液および血漿バイオマーカーに基づく神経保護;修正されたランキン尺度によって評価された 3 か月時点での日常活動における障害または依存の程度

試験デザイン: 脳卒中発症から9時間以内の急性虚血性脳卒中患者を対象に、RICと標準的な薬物療法を標準的な薬物療法単独と1:1の配分比で比較する第II相、前向き、ブロック無作為化、多施設共同、非盲検、臨床試験血栓溶解および/または血栓切除術の候補ではない。 この試験の主な帰無仮説は、RIC と標準的な薬物療法を併用した場合と標準的な薬物療法のみを併用した場合で、早期の神経学的改善に差がないというものです。

研究の設定: 実験的介入は、ASST Monza-Ospedale San Gerardo di Monza (Università degli Studi di Milano-Bicocca)、Azienda Ospedaliera Sant'Andrea ( Università degli Studi la Sapienza di Roma)、Ospedale di Avezzano (Università degli Studi dell'Aquila)。

方法:

実験的介入

1. 介入アーム：RIC治療アームと標準的な医学療法 遠隔虚血性コンディショニングは、救急部門での無作為化の直後に、麻痺していない腕の周りに配置された標準血圧カフを介して適用されます。 プロトコルには、5 分間の膨張 (収縮期血圧を 20mmHg 上回る) と 5 分間の収縮を交互に繰り返す、断続的な手動による上肢虚血の 4 サイクルが含まれます。

   遠隔虚血性コンディショニングに無作為に割り付けられた患者は、標準的な医学療法も受けます (以下を参照)。

2. 対照群：標準的な医学療法のみ 標準的な医学療法は、救急部門で無作為化された直後に投与されます。 標準的な医学療法は、1日目から5日目に1日あたり100mgから300mgの範囲の総用量でアスピリンを投与し、その後1日目から5日目にアスピリン100mg/日を投与し、その後アスピリン100mg/日を投与する、またはクロピドグレル75mgのいずれかである単回抗血小板療法を含む。 /日（患者の主治医の裁量による）、早期の抗凝固療法の適応（例： 心房細動、機械的心臓弁、深部静脈血栓症、肺塞栓症、抗リン脂質抗体症候群、凝固亢進状態) または二重抗血小板療法 (例: 初期の頸動脈ステント) が存在します。

すべての患者は、標準的な深部静脈血栓症（DVT）予防療法と、血圧管理、血糖管理、コレステロール低下のための適切な治療を受けます。

データ収集

適格な患者ごとに、次のデータが指定された研究者によって記録されます。

• 人口統計（年齢、性別、民族）
• 脳血管の危険因子（高血圧、糖尿病、高脂血症、心房細動、以前の脳卒中またはTIA、虚血性心疾患、末梢血管疾患）
• 過去の病歴・手術歴
• 無作為化前の投薬（抗血小板薬、抗凝固薬、降圧薬、スタチン）
• 無作為化前、24時間、48時間、および72時間での国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）
• 実現可能性（RICを終了できる患者の割合）
• Wong-Baker は、RIC の直後と無作為化の 72 時間後に痛みの評価尺度に直面します
• 無作為化時および無作為化から72時間以内のCT頭部
• 退院時のTOAST分類による病因
• 修正されたランキン スケールによる 3 か月の障害
• 3ヶ月の有害事象

急性虚血性脳卒中患者の血漿バイオマーカー: RICの24時間後および72時間後に、7 mLの末梢静脈血を採取します。

• 24時間でのHIF-1α mRNAレベル。 総 RNA は全血から抽出され、cDNA に転写されます。 定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（HIF1a F、TCATCCAAG-GAGCCTTAACC; HIF-1a R、AAGCGACATAGTAGGGGCAC）を実施します（Takara Bio、CA、USA）。 GAPDH がハウスキーピング遺伝子として選択されます。
• 72時間でのHSP27血漿レベル。 血漿は遠心分離によって得られ、-20°Cで保存されます。 HSP27 (ヒト) は、比色酵素イムノアッセイ (ELISA) キット (Enzo Life Sciences, Roma, Italy) を使用して定量化されます。

学習期間

調査は推定 3 年間行われます。

• フェーズ 1. 管理および倫理的手続き: 10 か月
• フェーズ 2。患者の登録期間: 18 か月。
• フェーズ 3。フォローアップ期間: 無作為化日から 3 か月。
• フェーズ 4。データベースのロック、統計分析、および科学レポートの作成: 32 ～ 36 か月。
• 登録開始の予定: 倫理委員会による承認および署名済み契約書の受領後。

研究デザイン これは、第 II 相、前向き、ブロック無作為化、多施設共同、非盲検、臨床試験であり、1:1 の割り当て比 RIC と標準的な医学療法と標準的な医学療法のみを比較し、急性虚血性脳卒中の患者を対象に、9 時間以内に血栓溶解および/または血栓切除術の候補ではない脳卒中発症。 主な帰無仮説は、遠隔虚血性コンディショニングと標準的な内科療法を併用した場合と標準的な内科療法のみの場合とでは、臨床的利益に差がないか、無視できる程度の差があるというものです。

サンプルサイズ 80 人の患者 (各アームで 40 人の患者) の推定合計サンプルサイズは、20% の臨床的に有意な差 (治療で 40% 対コントロールアームで 20%) を検出するために 80% の検出力をもたらすはずです。 Wilcoxon-Mann-Whitney 検定を使用する場合、両側統計的有意性しきい値 p = 0.05 で、30% の標準偏差を考慮した 72 時間での NIHSS。

ランダム化 疑似乱数ジェネレーターを使用して、センターごとに階層化されたランダム化リストが作成されます。 抽選結果は、Webフォームに個人情報を入力後、お届けします。

統計的方法 記述的分析は、カテゴリ変数で分類 (数とパーセンテージ) を使用し、数値変数でモーメントと中央値/四分位数を使用して実行されます。 初期の神経学的改善に対する治療効果の一次分析は、ウィルコクソン-マン-ホイットニー検定を使用して分析されます。 一次結果の二次分析は、治療とセンターを含む混合線形回帰を使用して実行され、それらが存在する場合は重要なベースライン特性のバランスが取れていません。 実現可能性は、正確な 95% 信頼限界とともに、RIC を終了する被験者の割合を推定して測定されます。 無作為化されたすべての被験者について、有害事象の説明が報告されます。 調査対象の母集団は ITT になります。 統計的有意性のカットオフは、両側で 0.05 に設定されます。