Klinisk utprøving på fjerntliggende iskemisk tilstand ved akutt iskemisk hjerneslag innen 9 timer etter start hos pasienter som ikke er kvalifisert for rekanaliseringsterapier (TRICS-9)

Finansiering: Denne studien er støttet av et tilskudd fra Helsedepartementet: PRIN 2017CY3J3W. Denne finansieringskilden hadde ingen rolle i utformingen av denne studien og vil ikke ha noen rolle under gjennomføringen, analyser, tolkning av dataene, rapportering av studien eller beslutning om å sende inn resultater

Bakgrunn: Ekstern iskemisk kondisjonering er en eksperimentell terapi som består i en forbigående iskemi påført et bestemt kroppssted, med sikte på å øke iskemisk toleranse i fjerne organer gjennom aktivering av endogene beskyttelsesmekanismer. Iskemisk per-kondisjonering er en subletal iskemi som påføres mens en skadelig iskemi pågår, mens iskemisk postkondisjonering er en subletal iskemi som påføres etter forekomsten av en skadelig iskemi. Begge har vist seg å være nevrobeskyttende for iskemisk hjernevev i mange utforskende enkeltsenter prekliniske studier. Selv om de nevrobeskyttende mekanismene forblir unnvikende, støtter bevis rollen til både humorale og nevronale faktorer, som frigjøring av adenosin, bradykinin og nitrogenoksid i blodet, aktivering av neuronal p-AKT og av flere miRNA; en nylig pre-klinisk studie, utført på en eksperimentell rottemodell av akutt iskemisk hjerneslag, viste også signifikant økte mRNA-nivåer av HIF-1α 24 timer etter påføring av fjern iskemisk kondisjonering, noe som tyder på en mulig nevrobeskyttende rolle til HIF-1α.

Ekstern iskemisk kondisjonering representerer en potensiell translasjonsstrategi; Men til tross for at mange pre-kliniske utforskende studier fremhevet dens nevrobeskyttende effekt, har bare noen få kliniske studier blitt utført så langt.

RESCUE BRAIN er en pågående multisenter klinisk studie på fjerntliggende iskemisk kondisjonering brukt innen 6 timer etter slagdebut gjennom intermitterende iskemi i underekstremitetene. Effekten av fjern iskemisk kondisjonering har blitt vurdert ved å måle hjerneinfarktvekst fra baseline til 24 timer gjennom MR DWI-sekvenser og sammenligne hjerneinfarktvekst av en gruppe pasienter behandlet med fjern iskemisk kondisjonering pluss standard medisinsk terapi med veksten til en kohort behandlet med standard medisinsk behandling. terapi alene. En potensiell grense for denne studien er representert ved inkludering av slagpasienter som fikk enten eller både trombolyse og mekanisk trombektomi. Faktisk, siden disse behandlingene er svært effektive hvis de brukes umiddelbart, kan de skjule effekten av fjern iskemisk kondisjonering når de administreres i tillegg til det, noe som gjør det vanskelig å selektivt undersøke effekten.

I en tidligere klinisk studie med enkeltsenter hadde fjern iskemisk per-kondisjonering, indusert av intermitterende iskemi i overarmen, blitt brukt på pasienter med mistanke om akutt iskemisk hjerneslag under transport til sykehus, som et tillegg til trombolyse og før administrering. Effekten av fjern iskemisk per-kondisjonering har blitt vurdert ved å måle penumbral berging, endelig infarktstørrelse etter 1 måned, infarktvekst etter 1 måned og evaluering av klinisk utfall etter 3 måneder. Selv om de generelle resultatene var nøytrale, viste pasienter behandlet med fjern iskemisk per-kondisjonering lavere NIHSS-skåre og høyere frekvens av TIA enn kontroller, sammen med en generell reduksjon i risiko for hjernevevsinfarkt, noe som tyder på en hurtigvirkende nevrobeskyttende effekt; dessuten ble fjern iskemisk kondisjonering trygg og svært tolerabel. Sistnevnte observasjon har også blitt bekreftet i RECAST, en enkeltsenterstudie om tolerabilitet og gjennomførbarhet av fjern iskemisk kondisjonering brukt på mildt symptomatiske pasienter innen 24 timer etter hjerneslag. RECAST-studien viste også økte plasmatiske nivåer av HSP27 etter 4 dager i intervensjonsgruppen, noe som tyder på dens mulige rolle i nevrobeskyttelse og indikerte HSP27 som en potensiell biomarkør for nevrobeskyttelse11.

Basert på disse observasjonene, lanserte Italian Stroke Organization (ISO) Basic Science Network, som er et landsomfattende nettverk som fremmer translasjonsforskning på akutt iskemisk hjerneslag, et multisenter translasjonsforskningsprogram om fjern iskemisk betinging. Dette programmet sørget for en preklinisk studie på dyremodell av eksperimentelt iskemisk hjerneslag og en klinisk pilotstudie som involverer pasienter med akutt iskemisk hjerneslag innen 9 timer etter hjerneslag som ikke er kvalifisert for rekanaliseringsterapier.

Gjeldende retningslinjer for iskemisk hjerneslag anbefaler trombolyse innen 4,5 timer og trombektomi innen 6 timer etter slagdebut for alle kvalifiserte pasienter, men tillater også administrering av rekanaliseringsterapier utover det ovennevnte tidsvinduet hos utvalgte pasienter, i henhold til resultatene av DAWN, DEFUSE og WAKE- UP-prøve.

DAWN-studien (Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo) brukte klinisk-radiologisk mismatch for å velge pasienter med stor okklusjon av store fremre sirkulasjonskar for mekanisk trombektomi 6 timer til 24 timer fra forrige gang kjent normal. DEFUSE 3-studien (Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution) brukte perfusjonskjernemistilpasning og maksimal kjernestørrelse som radiologiske kriterier for å velge pasienter med stor okklusjon av fremre sirkulasjon mellom 6 timer og 16 timer fra forrige gang kjent for mekanisk trombektomi. Begge studiene viste en generell fordel i funksjonelt utfall etter 90 dager i undergruppen av pasienter i den endovaskulære armen som ble behandlet med mekanisk trombektomi >6 timer fra oppstart.

WAKE-UP studien (MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Debut) inkluderte pasienter med hjerneslag ved oppvåkning eller med uklart tidspunkt for debut, og som presenterte med MR-mismatch mellom unormalt signal på DWI og ingen abnormiteter på FLAIR. Pasienten la enten merke til slagsymptomer ved oppvåkning eller kunne ikke rapportere tidspunktet for symptomdebut på grunn av nevrologiske mangler (f. afasi, anatri, forvirring); tidsintervallet mellom pasienten sist var kjent for å være bra og symptomgjenkjenning var >4,5 timer (uten øvre grense) for å utelukke pasienter som ellers var kvalifisert for trombolyse. Denne studien ga bevis på nytte av trombolyse innen 4,5 timer etter at hjerneslagsymptom ble gjenkjent.

Til slutt inkluderte EXTEND-studien (trombolyse guidet av perfusjonsavbildning opptil 9 timer etter utbruddet av hjerneslag) pasienter med hjerneslag mellom 4,5 timer og 9 timer og de med hjerneslag ved oppvåkning innen 9 timer etter søvnens midtpunkt, som hadde bergbart hjernevev på perfusjonsavbildning. Denne studien viste at trombolyse, utført mellom 4,5 og 9,0 timer etter hjerneslag eller på det tidspunktet pasienten våknet med slagsymptomer (hvis innen 9 timer etter midtpunktet av søvn), resulterte i en høyere prosentandel av pasienter med ingen eller mindre nevrologiske mangler enn de som fikk placebo.

Disse bevisene fører til å tenke nytt om paradigmet "tid er hjerne", og legger til større bevissthet om at tiden på den iskemiske prosessen er relativ: selv om jo lenger behandlingen er forsinket, jo verre er det funksjonelle resultatet, penumbral transformasjon til irreversibel hjerneskade innen et gitt tidsintervall varierer i forhold til flere faktorer. I denne sammenhengen er målet med denne studien å utforske fjern iskemisk kondisjonering som en nevrobeskyttende terapi ved akutt iskemisk hjerneslag innenfor et utvidet tidsvindu på 9 timer etter hjerneslag.

Primært mål: å vurdere om RIC pluss standard medisinsk terapi, brukt innen 9 timer etter iskemisk slagdebut, er overlegen standard medisinsk terapi alene når det gjelder å oppnå tidlig nevrologisk forbedring, definert som prosentvis endring i National Institute of Health slagskala (NIHSS) mellom innleggelse og 72 timer etter randomisering, hos pasienter med akutt iskemisk slag som ikke er kvalifisert for rekanaliseringsbehandlinger.

Sekundære mål:

• Evaluer intervensjonsmulighet, dvs. estimer andelen pasienter som er randomisert til den aktive delen av studien som fullfører RIC-behandlingen.
• Estimer den ekstra effekten av RIC-terapien på følgende utfall: tidlig nevrologisk forbedring 24 timer og 48 timer etter randomisering; nevrobeskyttelse basert på blod- og plasmabiomarkører; grad av funksjonshemming eller avhengighet i de daglige aktivitetene etter tre måneder vurdert av den modifiserte Rankin-skalaen

Forsøksdesign: Fase II, prospektiv, blokkrandomisert, multisenter, åpen, klinisk studie sammenlignet med et allokeringsforhold på 1:1 RIC pluss standard medisinsk terapi til standard medisinsk behandling alene, hos pasienter med akutt iskemisk hjerneslag innen 9 timer etter hjerneslag. som ikke er kandidater for trombolyse og/eller trombektomi. Den primære nullhypotesen i denne studien er at det ikke er noen forskjell i tidlig nevrologisk forbedring mellom RIC pluss standard medisinsk terapi og standard medisinsk terapi alene.

Studieinnstilling: Den eksperimentelle intervensjonen vil bli utført i tre italienske omfattende hjerneslagsentre som tilhører ISO-assosierte akademiske sykehus, representert ved ASST Monza-Ospedale San Gerardo di Monza (Università degli Studi di Milano-Bicocca), Azienda Ospedaliera Sant'Andrea ( Università degli Studi la Sapienza di Roma), Ospedale di Avezzano (Università degli Studi dell'Aquila).

Metoder:

Eksperimentell intervensjon

1. Intervensjonsarm: RIC-behandlingsarm pluss standard medisinsk terapi Ekstern iskemisk kondisjonering vil bli påført umiddelbart etter randomisering i legevakten, gjennom en standard blodtrykksmansjett plassert rundt den ikke-paretiske armen. Protokollen inkluderer 4 sykluser med intermitterende manuelt indusert iskemi i øvre lemmer, alternerende 5 minutter med oppblåsing (20 mmHg over systolisk blodtrykk) og 5 minutter med deflasjon.

   Pasienter randomisert til fjern iskemisk kondisjonering vil også motta standard medisinsk behandling (se nedenfor).

2. Kontrollarm: Standard medisinsk terapi alene Standard medisinsk terapi vil gis umiddelbart etter randomisering i Akuttmottaket. Standard medisinsk behandling omfatter enkelt blodplatehemmende behandling, enten aspirin gitt i en total dose på mellom 100 og 300 mg per dag på dag 1-5 og etterfulgt av aspirin 100 mg/dag på dag 1-5 etterfulgt av aspirin 100 mg/dag, eller Clopidogrel 75 mg /dag (etter vurdering av pasientens behandlende lege), med mindre en indikasjon for tidlig antikoagulasjon (f.eks. atrieflimmer, mekanisk hjerteklaff, dyp venetrombose, lungeemboli, antifosfolipid-antistoffsyndrom, hyperkoagulerbar tilstand) eller dobbel antiplatebehandling (f.eks. tidlig carotisstenting) er tilstede.

Alle pasienter vil motta standard dyp venetrombose (DVT) forebyggende behandling sammen med passende behandling for blodtrykkskontroll, glykemisk kontroll og kolesterolreduksjon.

Datainnsamling

For hver kvalifisert pasient vil følgende data bli registrert av en utpekt etterforsker:

• Demografi (alder, kjønn, etnisitet)
• Cerebrovaskulære risikofaktorer (hypertensjon, diabetes, hyperlipidemi, atrieflimmer, tidligere slag eller TIA, iskemisk hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom)
• Tidligere medisinsk/kirurgisk historie
• Medisiner før randomisering (antiblodplater, antikoagulantia, antihypertensiva, statiner)
• National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) før randomisering, 24 timer, 48 timer og 72 timer
• Gjennomførbarhet (andel av pasienter som kan avslutte RIC)
• Wong-Baker står overfor smertevurderingsskala umiddelbart etter RIC og 72 timer etter randomisering
• CT-hode ved randomisering og innen 72 timer etter randomisering
• Etiologi i henhold til TOAST-klassifisering ved utskrivningstidspunktet
• Funksjonshemming ved 3 måneder gjennom modifisert Rankin-skala
• Uønskede hendelser etter 3 måneder

Plasmabiomarkører hos pasienter med akutt iskemisk slag: Uttak av 7 ml perifert veneblod vil bli utført 24 timer og 72 timer etter RIC.

• HIF-1α mRNA-nivåer etter 24 timer. Totalt RNA vil bli ekstrahert fra fullblod og transkribert til cDNA. Kvantitativ revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (HIF1a F, TCATCCAAG-GACCTTAACC; HIF-1a R, AAGCGACATAGTAGGGGCAC) vil bli utført (Takara Bio, CA, USA). GAPDH vil bli valgt som husholdningsgenet.
• HSP27 plasmanivåer ved 72 timer. Plasma vil bli oppnådd ved sentrifugering og lagret ved -20°C. HSP27 (menneske) vil bli kvantifisert ved hjelp av et kolorimetrisk enzymimmunoassay (ELISA)-sett (Enzo Life Sciences, Roma, Italia).

Studievarighet

Etterforskningen vil bli utført i en anslått varighet på 3 år:

• Fase 1. Administrative og etiske prosedyrer: 10 måneder
• Fase 2. Varighet av pasientregistrering: 18 måneder.
• Fase 3. Oppfølgingsperiode: 3 måneder fra dato for randomisering.
• Fase 4. Databaselås, statistisk analyse og produksjon av vitenskapelig rapport: 32-36 mnd.
• Planlagt start av påmelding: etter godkjenning av etikkkomiteen og mottak av undertegnet kontrakt.

Studiedesign Dette er en fase II, prospektiv, blokkrandomisert, multisenter, åpen klinisk studie som sammenligner med et 1:1 allokeringsforhold RIC pluss standard medisinsk terapi til standard medisinsk behandling alene, hos pasienter med akutt iskemisk hjerneslag innen 9 timer etter slagdebut som ikke er kandidater for trombolyse og/eller trombektomi. Den primære nullhypotesen er at det er ingen eller ubetydelig forskjell i klinisk fordel mellom fjern iskemisk kondisjonering pluss standard medisinsk terapi og standard medisinsk terapi alene.

Prøvestørrelse En estimert total prøvestørrelse på 80 pasienter (40 pasienter i hver arm) bør gi 80 % kraft for å oppdage en klinisk signifikant forskjell på 20 % (40 % i behandling vs. 20 % i kontrollarm) i median prosentvis endring i NIHSS ved 72 timer, tatt i betraktning et standardavvik på 30 %, ved tosidig statistisk signifikans terskel på p = 0,05, ved bruk av en Wilcoxon-Mann-Whitney-test.

Randomisering En randomiseringsliste stratifisert etter senter vil bli produsert ved hjelp av en pseudo-tilfeldig tallgenerator. Resultatet av randomiseringen vil bli levert etter inntasting av personopplysninger i et nettskjema.

Statistiske metoder Deskriptive analyser vil bli utført ved bruk av klassifisering (tall og prosent) i kategoriske variabler og ved bruk av momenter og medianer/kvartiler i numeriske variabler. Primæranalyse av behandlingseffekt på den tidlige nevrologiske forbedringen vil bli analysert ved hjelp av en Wilcoxon-Mann-Whitney-test. En sekundær analyse av det primære resultatet vil bli utført ved bruk av en blandet lineær regresjon inkludert behandling og sentre og ubalanserte viktige grunnlinjekarakteristikker i tilfelle de er tilstede. Gjennomførbarhet vil bli målt ved å estimere andelen forsøkspersoner som avslutter RIC, sammen med en nøyaktig 95 % konfidensgrense. Beskrivelse av uønskede hendelser vil bli rapportert for alle randomiserte forsøkspersoner. Populasjon som undersøkes vil være ITT. Cut-off for statistisk signifikans settes til 0,05, tosidet.