재개통 요법이 부적합한 환자에서 발병 후 9시간 이내의 급성 허혈성 뇌졸중에서 원격 허혈 조절에 대한 임상 시험 (TRICS-9)

자금: 이 연구는 보건부의 보조금으로 지원됩니다: PRIN 2017CY3J3W. 이 자금 출처는 이 연구의 설계에 아무런 역할을 하지 않았으며 실행, 분석, 데이터 해석, 연구 보고 또는 결과 제출 결정 중에 어떠한 역할도 하지 않을 것입니다.

배경: 원격 허혈 조절은 내인성 보호 메커니즘의 활성화를 통해 원격 장기의 허혈 내성을 증가시키는 것을 목적으로 특정 신체 부위에 적용되는 일시적인 허혈로 구성된 실험적 치료법입니다. 허혈성 컨디셔닝은 유해 허혈이 진행되는 동안 적용되는 준치사 허혈인 반면, 허혈성 후컨디셔닝은 유해 허혈 발생 이후에 적용되는 준치사 허혈입니다. 둘 다 많은 탐색 단일 센터 전임상 연구에서 허혈성 뇌 조직에 대한 신경 보호 기능이 있는 것으로 입증되었습니다. 신경 보호 메커니즘은 파악하기 어렵지만 증거는 혈액 내 아데노신, 브래디키닌 및 산화질소의 방출, 신경 p-AKT 및 여러 miRNA의 활성화와 같은 체액 및 신경 인자의 역할을 뒷받침합니다. 급성 허혈성 뇌졸중의 실험용 쥐 모델에서 수행된 최근의 전임상 연구에서도 원격 허혈 조절 적용 24시간 후 HIF-1α의 mRNA 수준이 상당히 증가한 것으로 나타났으며, 이는 HIF-1α의 가능한 신경 보호 역할을 시사합니다.

원격 허혈 조절은 잠재적인 번역 전략을 나타냅니다. 그러나 많은 전임상 탐색 연구에서 신경 보호 효과를 강조했음에도 불구하고 지금까지 소수의 임상 시험만 수행되었습니다.

RESCUE BRAIN은 간헐적 하지 허혈을 통해 뇌졸중 발병 6시간 이내에 적용되는 원격 허혈 조건화에 대해 진행 중인 다기관 임상 시험입니다. 원격 허혈 조절의 효능은 MRI DWI 시퀀스를 통해 기준선에서 24시간까지 뇌경색 성장을 측정하고 원격 허혈 조절과 표준 의료 요법으로 치료받은 환자 코호트의 뇌경색 성장을 표준 의료 요법으로 치료받은 코호트와 비교하여 평가되었습니다. 혼자 치료. 이 시험의 잠재적인 한계는 혈전용해술과 기계적 혈전제거술 중 하나 또는 둘 모두를 받은 뇌졸중 환자를 포함하는 것입니다. 실제로 이들 치료제는 신속하게 적용하면 매우 효과적이기 때문에 추가 투여 시 원격 허혈성 조절 효과를 은폐할 수 있어 선택적으로 효능을 조사하기 어렵다.

이전의 단일 센터 임상 시험에서 간헐적 상완 허혈에 의해 유발된 원격 허혈 당 조건화(remote ischemic per-conditioning)는 급성 허혈성 뇌졸중이 의심되는 환자에게 병원으로 이송되는 동안 혈전용해제의 보조제로서 투여 전에 적용되었습니다. 조건에 따른 원격 허혈의 효능은 반음영 회수, 1개월에 최종 경색 크기, 1개월에 경색 성장 및 3개월 후 임상 결과를 측정하여 평가되었습니다. 전반적인 결과는 중립적이었지만 조건별 원격 허혈성 치료를 받은 환자는 대조군보다 NIHSS 점수가 낮고 TIA 빈도가 높았으며 뇌 조직 경색 위험이 전반적으로 감소하여 빠르게 작용하는 신경 보호 효과를 시사했습니다. 또한, 원격 허혈성 조절은 안전하고 매우 견딜 수 있는 결과를 가져왔습니다. 후자의 관찰은 뇌졸중 발병 24시간 이내에 경미한 증상이 있는 환자에게 적용되는 원격 허혈 조절의 내약성 및 실행 가능성에 대한 단일 센터 연구인 RECAST에서도 확인되었습니다. RECAST 시험은 또한 개입 그룹에서 4일째에 HSP27의 혈장 수준이 증가했음을 보여주었으며, 이는 신경 보호에서의 가능한 역할을 시사하고 HSP27이 신경 보호의 잠재적인 바이오마커임을 나타냅니다11.

이러한 관찰을 바탕으로 급성 허혈성 뇌졸중에 대한 중개 연구를 촉진하는 전국적인 네트워크인 이탈리아 뇌졸중 기구(ISO) 기초 과학 네트워크는 원격 허혈 조건화에 대한 다기관 중개 연구 프로그램을 시작했습니다. 이 프로그램은 실험적 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에 대한 전임상 연구와 재개통 요법에 적합하지 않은 뇌졸중 발병 9시간 이내의 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 한 파일럿 임상 시험을 위해 제공되었습니다.

허혈성 뇌졸중에 대한 현재 가이드라인은 모든 적격 환자에게 뇌졸중 발병 후 4.5시간 이내의 혈전용해제 및 6시간 이내의 혈전제거술을 권장하지만, DAWN, DEFUSE 및 WAKE-결과에 따라 선택된 환자의 경우 위에 언급된 시간 창을 넘어 재개통 요법을 시행할 수도 있습니다. UP 재판.

DAWN 시험(Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo)은 마지막으로 알려진 정상 시점으로부터 6시간에서 24시간 사이에 기계적 혈전 절제술을 위해 대규모 전방 순환 혈관 폐쇄가 있는 환자를 선택하기 위해 임상-방사선학적 불일치를 사용했습니다. DEFUSE 3 임상시험(Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution)은 관류-코어 불일치 및 최대 코어 크기를 방사선학적 기준으로 사용하여 기계적 혈전 절제술이 잘 알려진 마지막 시점으로부터 6시간에서 16시간 사이에 큰 전방 순환 폐색이 있는 환자를 선택했습니다. 두 시험 모두 발병 후 6시간 이상 기계적 혈전 절제술을 받은 혈관 내 팔 환자의 하위 그룹에서 90일째 기능적 결과의 전반적인 이점을 입증했습니다.

WAKE-UP 임상시험(MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset)은 깨어났을 때 또는 발병 시간이 불분명한 뇌졸중 환자를 등록했으며, DWI의 이상 신호와 FLAIR의 이상이 없는 사이에 MRI 불일치를 나타냈습니다. 환자는 깨어났을 때 뇌졸중 증상을 알아차렸거나 신경학적 결손(예: 실어증, 아나트리아, 착란); 혈전 용해에 적합한 환자를 제외하기 위해 환자 사이의 시간 간격은 마지막으로 건강한 것으로 알려졌고 증상 인식은 >4.5시간(상한 없음)이었습니다. 이 임상시험은 뇌졸중 증상 인식 후 4.5시간 이내에 혈전용해술의 이점에 대한 증거를 제공했습니다.

마지막으로, EXTEND 시험(뇌졸중 발병 후 최대 9시간까지 관류 영상에 의해 안내되는 혈전 용해)은 4,5시간에서 9시간 사이에 뇌졸중 발병이 있는 환자와 잠에서 9시간 이내에 깨어난 뇌졸중 환자를 등록했습니다. 관류 영상에서 회수 가능한 뇌 조직. 이 임상시험은 뇌졸중 발병 후 4.5~9.0시간 사이 또는 환자가 뇌졸중 증상으로 깨어날 때(수면 중간점에서 9시간 이내인 경우) 수행한 혈전용해술이 신경학적 결손이 없거나 경미한 환자의 비율이 더 높은 것으로 나타났습니다. 위약을 투여받은 사람들.

이러한 증거는 "시간은 뇌"라는 패러다임을 다시 생각하게 하여 허혈 과정의 시간이 상대적이라는 더 큰 의식을 추가합니다. 치료가 더 오래 지연될수록 기능적 결과는 더 나빠지지만 주어진 시간 간격 내에서 돌이킬 수 없는 뇌 손상으로의 반음 변형은 다양합니다. 여러 요인과 관련하여. 이러한 맥락에서, 이 연구의 목적은 뇌졸중 발병 9시간의 연장된 시간 창 내에서 급성 허혈성 뇌졸중에서 신경 보호 요법으로서 원격 허혈 조건화를 탐색하는 것입니다.

1차 목표: 허혈성 뇌졸중 발병 9시간 이내에 적용된 RIC와 표준 의료 요법이 NIHSS(National Institute of Health 뇌졸중 척도)의 백분율 변화로 정의되는 조기 신경학적 개선을 얻는 데 표준 의료 단독 요법보다 우수한지 여부를 평가합니다. 재개통 요법에 부적합한 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 입원부터 무작위 배정 후 72시간 사이.

보조 목표:

• 개입 타당성을 평가합니다. 즉, RIC 치료를 성공적으로 완료한 시험의 활성 부문에 무작위 배정된 환자의 비율을 추정합니다.
• 다음 결과에 대한 RIC 요법의 추가 영향을 추정하십시오: 무작위 배정 후 24시간 및 48시간에 조기 신경학적 개선; 혈액 및 혈장 바이오마커에 기초한 신경보호; 수정된 Rankin Scale로 평가한 3개월 시점의 일상 활동에 대한 장애 또는 의존도

시험 설계: 뇌졸중 발병 9시간 이내의 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 1:1 할당 비율 RIC + 표준 의료 요법 대 표준 의료 요법 단독과 비교하는 II상, 전향적, 블록 무작위, 다기관, 공개 라벨 임상 시험 혈전 용해 및/또는 혈전 제거술의 대상이 아닙니다. 이 임상시험의 1차 귀무가설은 RIC와 표준 약물 요법을 병용하는 것과 표준 약물 요법만 단독으로 하는 것 사이에 초기 신경학적 개선에 차이가 없다는 것입니다.

연구 설정: 실험 개입은 ASST Monza-Ospedale San Gerardo di Monza(Università degli Studi di Milano-Bicocca), Azienda Ospedaliera Sant'Andrea( Università degli Studi la Sapienza di Roma), Ospedale di Avezzano(Università degli Studi dell'Aquila).

행동 양식:

실험적 개입

1. 개입 팔: RIC 치료 팔과 표준 의료 요법 응급실에서 무작위 배정 직후 마비되지 않은 팔 주위에 배치된 표준 혈압 커프를 통해 원격 허혈 조절이 적용됩니다. 이 프로토콜에는 5분의 팽창(수축기 혈압보다 20mmHg 이상)과 5분의 수축을 번갈아 가며 간헐적으로 수동으로 유발된 상지 허혈의 4주기가 포함됩니다.

   원격 허혈성 조절에 무작위로 배정된 환자는 또한 표준 의료 요법을 받게 됩니다(아래 참조).

2. 컨트롤 암: 표준 의료 요법 단독 표준 의료 요법은 응급실에서 무작위 배정 직후 시행됩니다. 표준 의료 요법은 단일 항혈소판제 요법으로 구성됩니다. 즉, 1-5일에 하루 총 용량 범위의 아스피린 100-300mg을 투여하고 1-5일에 아스피린 100mg/일에 이어 아스피린 100mg/일을 투여하거나 클로피도그렐 75mg을 투여합니다. 조기 항응고에 대한 적응증(예: 심방 세동, 기계적 심장 판막, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 항인지질항체 증후군, 응고항진 상태) 또는 이중 항혈소판 요법(예: 초기 경동맥 스텐트)가 있습니다.

모든 환자는 혈압 조절, 혈당 조절 및 콜레스테롤 감소를 위한 적절한 치료와 함께 표준 심부 정맥 혈전증(DVT) 예방 요법을 받게 됩니다.

데이터 수집

각 적격 환자에 대해 다음 데이터가 지정된 조사관에 의해 기록됩니다.

• 인구통계(연령, 성별, 민족)
• 뇌혈관 위험인자(고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 심방세동, 이전 뇌졸중 또는 TIA, 허혈성 심장질환, 말초혈관질환)
• 과거 병력/수술 이력
• 무작위 배정 전 약물(항혈소판제, 항응고제, 항고혈압제, 스타틴)
• 24시간, 48시간 및 72시간에 무작위 배정 전 NIHSS(National Institute of Health Stroke Scale)
• 타당성(RIC를 종료할 수 있는 환자의 비율)
• Wong-Baker는 RIC 직후 및 무작위화 후 72시간 동안 통증 평가 척도에 직면합니다.
• 무작위화 시 및 무작위화 72시간 이내의 CT 헤드
• 퇴원 당시 TOAST 분류에 따른 병인
• 수정된 Rankin 척도를 통한 3개월 장애
• 3개월의 부작용

급성 허혈성 뇌졸중 환자의 혈장 바이오마커: RIC 후 24시간 및 72시간에 7mL의 말초 정맥혈을 채취합니다.

• 24시간에서 HIF-1α mRNA 수준. 총 RNA는 전혈에서 추출되어 cDNA로 전사됩니다. 정량적 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(HIF1a F, TCATCCAAG-GAGCCTTAACC; HIF-1a R, AAGCGACATAGTAGGGGCAC)을 수행할 것이다(Takara Bio, CA, USA). GAPDH는 하우스키핑 유전자로 선택됩니다.
• 72시간에서 HSP27 혈장 수준. 혈장은 원심분리로 얻어지며 -20°C에서 보관됩니다. HSP27(인간)은 비색 효소 면역분석(ELISA) 키트(Enzo Life Sciences, Roma, Italy)를 사용하여 정량화됩니다.

연구 기간

조사는 예상 기간 3년 동안 수행됩니다.

• 1단계. 행정 및 윤리적 절차: 10개월
• 2단계. 환자 등록 기간: 18개월.
• 3단계. 추적 기간: 무작위 배정일로부터 3개월.
• 4단계. 데이터베이스 잠금, 통계 분석 및 과학 보고서 생성: 32-36개월.
• 예정된 등록 시작: 윤리 위원회의 승인 및 서명된 계약서 수령 시.

연구 설계 이것은 9시간 이내에 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 RIC + 표준 약물 요법 대 표준 약물 단독 요법을 1:1 할당 비율로 비교하는 2상, 전향적, 블록 무작위, 다기관, 공개 라벨 임상 시험입니다. 혈전 용해 및/또는 혈전 제거술의 후보가 아닌 뇌졸중 발병. 1차 귀무 가설은 원격 허혈 조건화와 표준 의료 요법 및 표준 의료 요법 단독 사이에 임상적 이점에 차이가 없거나 무시할 수 있을 정도라는 것입니다.

표본 크기 80명의 환자(각 치료군에 환자 40명)로 추정되는 전체 표본 크기는 평균 퍼센트 변화에서 20%(치료군에서 40% vs. 대조군에서 20%)의 임상적으로 유의한 차이를 탐지하기 위해 80% 검정력을 산출해야 합니다. Wilcoxon-Mann-Whitney 테스트를 사용할 때 p = 0.05의 양측 통계적 유의성 임계값에서 30%의 표준 편차를 고려한 72시간의 NIHSS.

무작위화 의사 난수 생성기를 사용하여 센터별로 계층화된 무작위 목록이 생성됩니다. 랜덤화 결과는 웹 양식에 개인 데이터를 입력한 후 전달됩니다.

통계적 방법 범주형 변수에서 분류(숫자 및 백분율)를 사용하고 수치 변수에서 모멘트 및 중앙값/사분위수를 사용하여 기술 분석을 수행합니다. 초기 신경학적 개선에 대한 치료 효과의 1차 분석은 Wilcoxon-Mann-Whitney 테스트를 사용하여 분석합니다. 1차 결과에 대한 2차 분석은 치료 및 센터를 포함하는 혼합 선형 회귀 분석과 이들이 존재하는 경우 균형이 맞지 않는 중요한 기준선 특성을 사용하여 수행됩니다. 타당성은 정확한 95% 신뢰 한계와 함께 RIC를 종료하는 피험자의 비율을 추정하여 측정됩니다. 부작용에 대한 설명은 모든 무작위 피험자에 대해 보고됩니다. 조사된 모집단은 ITT가 될 것입니다. 통계적 유의성에 대한 컷오프는 양측으로 0.05로 설정됩니다.