Efficacité et innocuité de l'utilisation de l'angiotensine II chez les patients atteints de la maladie à coronavirus (COVID)-19 atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (ACES)

Le COVID-19 est une pandémie qui évolue rapidement avec environ 5 % de tous les patients nécessitant une admission en unité de soins intensifs. Chez les patients gravement malades infectés par le COVID-19, le SDRA est présent chez 40 %, plus de 25 % nécessitent une thérapie de remplacement rénal continue et plus de 10 % développent un choc vasodilatateur. Actuellement, le traitement de soutien est le traitement de base, avec administration de liquides et vasopresseurs pour le soutien hémodynamique et la ventilation protectrice pulmonaire chez les patients souffrant d'insuffisance respiratoire sévère. Des médicaments ciblés, des thérapies antivirales et des vaccins sont encore en cours de développement et d'étude. À ce jour, les preuves sont insuffisantes pour recommander un médicament plutôt qu'un autre.

L'angiotensine II est un produit majeur du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS). Initialement, la rénine est sécrétée par l'hypotension, l'activation du système nerveux sympathique et la diminution de l'apport de sodium aux tubules distaux. La rénine stimule ensuite la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I. L'angiotensine I est clivée en angiotensine II par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE). L'ECA est une ectoenzyme liée à l'endothélium produite par l'endothélium pulmonaire et l'endothélium de la circulation systémique.

L'angiotensine II a divers effets, principalement une élévation de la pression artérielle via les récepteurs AT-1, provoquant ainsi une vasoconstriction directe, une stimulation de la libération de vasopressine pour la réabsorption d'eau et une stimulation de la libération d'aldostérone par les glandes surrénales. L'angiotensine II est convertie en angiotensine (1-7) par l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2_. L'angiotensine (1-7) a des propriétés vasodilatatrices, anti-inflammatoires et anti-apoptotique.

Le système RAAS peut être sur- ou sous-stimulé pendant le sepsis. Maladies impliquant la vascularisation pulmonaire, par ex. le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou l'endotoxémie peuvent altérer la fonction de l'ECA. Des études ont montré que les patients présentant des niveaux inférieurs d'Ang II et d'ECA étaient plus susceptibles de mourir. De plus, les récepteurs AT-1 sont régulés à la baisse par l'augmentation des cytokines inflammatoires, d'où une réponse vasopressive diminuée chez les patients atteints de septicémie. Chez les patients COVID-19 atteints de SDRA, quatre mécanismes sont proposés en réponse à une ECA fonctionnelle déficiente. Premièrement, une production inadéquate d'angiotensine II entraîne une diminution de l'activation des récepteurs AT-1, entraînant une vasodilatation et une hypotension. Deuxièmement, l'accumulation de son substrat, l'angiotensine I, conduit au catabolisme de l'angiotensine I en angiotensine (1-7), ce qui provoque une vasodilatation supplémentaire. Troisièmement, l'angiotensine (1-7) active l'oxyde nitrique (NO) synthase, stimule la production de NO, un autre vasodilatateur puissant. Enfin, l'ECA dysfonctionnel altère l'hydrolyse dépendante de l'ECA de la bradykinine, qui est une autre substance vasodilatatrice. De plus, il a été démontré que COVID-19 se lie au récepteur ACE2 pour l'entrée dans les cellules et la réplication virale. Il a été démontré in vitro que l'angiotensine II régule à la baisse l'ACE2 par internalisation et dégradation dans des modèles murins et humains.

Par conséquent, l'angiotensine II exogène est proposée comme vasoconstricteur puissant dans le SDRA associé au COVID-19 avec choc vasodilatateur. Plusieurs études, dont un récent essai contrôlé randomisé, ont montré que l'angiotensine II était un vasopresseur efficace. Dans le plus grand essai à ce jour, 321 patients ont été randomisés pour recevoir l'Ang II (n = 163) ou un placebo (n = 158). La plupart des patients inclus avaient un sepsis (80,7%). Les patients étaient inclus s'ils avaient plus de 18 ans et présentaient un choc vasodilatateur, défini comme une pression artérielle moyenne (PAM) comprise entre 55 et 70 mmHg, nécessitant une dose équivalente de noradrénaline ≥ 0,2 mcg/kg/min pendant au moins 6 heures, avaient reçu au moins 25 mL/kg de cristalloïdes au cours des 24 dernières heures et remplissant l'un des critères suivants ; index cardiaque supérieur à 2,3 L/min, saturation veineuse centrale en oxygène (ScvO2) > 70 % ou pression veineuse centrale (CVP) > 8 mmHg. Les patients qui ont été randomisés pour recevoir l'Ang II avaient une proportion plus élevée d'atteinte de l'objectif de MAP ≥ 75 mmHg ou une augmentation ≥ 10 mmHg de la MAP à 3 heures par rapport au placebo (69,9 % contre 23,4 % ; p <0,001). Les patients qui ont reçu de l'angiotensine II avaient également un besoin en noradrénaline plus faible à 3 heures et un score SOFA cardiovasculaire plus faible à 48 heures. Des analyses post-hoc ultérieures ont montré que les patients ayant reçu de l'angiotensine II étaient plus susceptibles d'être libérés de la thérapie de remplacement rénal (RRT) dans les 7 jours (38 % Ang II contre 15 % placebo ; p = 0,007). Ceux qui pourraient bénéficier de l'Ang II comprenaient les patients avec un score d'évaluation de la santé physiologique et chronique aiguë (APACHE) II ≥ 30, ceux avec une rénine élevée et des niveaux bas d'Ang II de base, et les patients atteints de SDRA sévère avec une pression partielle d'oxygène (PaO2)/fraction de rapport d'oxygène inspiré (FiO2) < 100. En 2019, l'Agence médicale européenne a approuvé l'angiotensine II comme vasoconstricteur pour augmenter la pression artérielle chez les patients souffrant de choc septique ou d'un autre choc distributif qui restent hypotendus malgré une restitution de volume adéquate et l'application de catécholamines et d'autres traitements vasopresseurs disponibles.

La noradrénaline est actuellement recommandée par la directive consensuelle comme vasopresseur de première intention pour les patients atteints de COVID-19 en état de choc vasodilatateur. Il n'y a pas suffisamment de preuves pour émettre une recommandation de traitement sur l'utilisation de l'angiotensine II chez les adultes gravement malades avec une infection confirmée au COVID-19 avec SDRA et choc vasodilatateur. Par conséquent, cette étude vise à comparer l'efficacité de l'angiotensine II en tant que vasopresseur d'appoint avec une norme de soins optimisée.

Les patients gravement malades infectés par le COVID-19 reçoivent également souvent de l'Anakinra pour moduler la réponse inflammatoire. Les enquêteurs aimeraient également recueillir les données des patients traités avec et sans Anakinra.