Effekt och säkerhet för användning av angiotensin II vid Coronavirus-sjukdom (COVID)-19 patienter med akut andnödsyndrom (ACES)

Covid-19 är en pandemi i snabb utveckling där cirka 5 % av alla patienter behöver läggas in på intensivvårdsavdelningen. Hos kritiskt sjuka patienter infekterade med COVID-19 återfinns ARDS hos 40 %, mer än 25 % kräver kontinuerlig njurersättningsterapi och mer än 10 % utvecklar vasodilaterande chock. För närvarande är stödbehandling grundbehandlingen, med vätsketillförsel och vasopressorer för hemodynamiskt stöd och lungskyddande ventilation hos patienter med svår andningssvikt. Riktade läkemedel, antivirala terapier och vacciner utvecklas och studeras fortfarande. Hittills finns det inte tillräckligt med bevis för att rekommendera något läkemedel framför ett annat.

Angiotensin II är en huvudprodukt från renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Initialt utsöndras renin av hypotoni, aktivering av sympatiska nervsystemet och minskad natriumtillförsel till distala tubuli. Renin stimulerar sedan angiotensinogen att omvandlas till angiotensin I. Angiotensin I klyvs till angiotensin II av angiotensin-omvandlande enzym (ACE). ACE är ett endotelbundet ektoenzym som produceras av pulmonellt endotel och endotel från den systemiska cirkulationen.

Angiotensin II har en mängd olika effekter, främst blodtryckshöjning via AT-1-receptorer, vilket orsakar direkt vasokonstriktion, stimulering av vasopressinfrisättning för vattenreabsorption och stimulering av aldosteronfrisättning från binjurarna. Angiotensin II omvandlas till angiotensin(1-7) av angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2_. Angiotensin(1-7) har vasodilaterande, antiinflammatoriska och anti-apoptotiska egenskaper.

RAAS-systemet kan vara över- eller understimulerat under sepsis. Sjukdomar som involverar lungkärl t.ex. akut respiratory distress syndrome (ARDS) eller endotoxemi kan förändra ACE-funktionen. Studier har visat att patienter med lägre Ang II- och ACE-nivåer var mer benägna att dö. Dessutom nedregleras AT-1-receptorer från ökade inflammatoriska cytokiner, därav minskat vasopressorsvar hos sepsispatienter. Hos COVID-19-patienter med ARDS föreslås fyra mekanismer som svar på bristfällig funktionell ACE. För det första leder otillräcklig produktion av angiotensin II till minskad AT-1-receptoraktivering, vilket leder till vasodilatation och hypotoni. För det andra leder ackumuleringen av dess substrat, angiotensin I, till katabolism av angiotensin I till angiotensin(1-7), vilket orsakar ytterligare vasodilatation. För det tredje aktiverar angiotensin(1-7) kväveoxid(NO)syntas, stimulerar produktionen av NO, en annan potent vasodilator. Slutligen försämrar dysfunktionell ACE ACE-beroende hydrolys av bradykinin, som är en annan vasodilaterande substans. Dessutom har COVID-19 visat sig binda till ACE2-receptorn för cellinträde och viral replikation. Angiotensin II har in vitro visats nedreglera ACE2 genom internalisering och nedbrytning i både mus- och humanmodeller.

Därför föreslås exogent angiotensin II som en potent vasokonstriktor vid COVID-19-associerad ARDS med vasodilatorisk chock. Flera studier, inklusive en nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie, har visat att angiotensin II är en effektiv vasopressor. I den största studien hittills randomiserades 321 patienter till Ang II (n=163) eller placebo (n=158). De flesta av de inkluderade patienterna hade sepsis (80,7%). Patienter inkluderades om de var äldre än 18 år med vasodilaterande chock, definierat som medelartärtryck (MAP) mellan 55 och 70 mmHg, som krävde noradrenalinekvivalent dos ≥ 0,2 mcg/kg/min under minst 6 timmar, hade fått minst 25 ml/kg kristalloider inom de senaste 24 timmarna och uppfyllde något av följande kriterier; hjärtindex mer än 2,3 l/min, central venös syremättnad (ScvO2) > 70 % eller centralt ventryck (CVP) > 8 mmHg. Patienter som randomiserades till Ang II hade en högre andel uppfylla MAP-målet på ≥ 75 mmHg eller en ≥ 10 mmHg ökning av MAP efter 3 timmar jämfört med placebo (69,9 % vs 23,4 %; p <0,001). Patienter som fick angiotensin II hade också lägre noradrenalinbehov efter 3 timmar och lägre kardiovaskulär SOFA-poäng efter 48 timmar. Efterföljande post-hoc-analyser har visat att patienter som fick angiotensin II var mer benägna att bli befriade från njurersättningsterapi (RRT) inom 7 dagar (38 % Ang II mot 15 % placebo; p = 0,007). De som kunde ha nytta av Ang II inkluderade patienter med akut fysiologisk och kronisk hälsoutvärdering (APACHE) II-poäng ≥ 30, de med förhöjda renin och lägre Ang II-nivåer vid baslinjen, och patienter med svår ARDS med partialtryck av syre (PaO2)/fraktion av förhållandet inandat syre (FiO2) < 100. Under 2019 godkände European Medical Agency angiotensin II som en vasokonstriktor för att höja blodtrycket hos patienter med septisk eller annan distributiv chock som förblir hypotensiva trots adekvat volymrestitution och applicering av katekolaminer och andra tillgängliga vasopressorterapier.

Noradrenalin rekommenderas för närvarande av konsensusriktlinjen som första linjens vasopressor för COVID-19-patienter med vasodilaterande chock. Det finns inte tillräckligt med bevis för att utfärda en behandlingsrekommendation om användning av angiotensin II hos kritiskt sjuka vuxna med bekräftad covid-19-infektion med ARDS och vasodilaterande chock. Därför syftar denna studie till att jämföra effekten av angiotensin II som en tilläggsvasopressor med optimerad standardvård.

Kritiskt sjuka patienter med COVID-19-infektion får också ofta Anakinra för att modulera det inflammatoriska svaret. Utredarna skulle också vilja samla in data från patienter som behandlats med och utan Anakinra.