Effekt og sikkerhet ved bruk av angiotensin II ved koronavirussykdom (COVID)-19 pasienter med akutt respiratorisk distress-syndrom (ACES)

COVID-19 er en pandemi i rask utvikling, med omtrent 5 % av alle pasienter som trenger innleggelse på intensivavdelingen. Hos kritisk syke pasienter infisert med COVID-19 er ARDS funnet hos 40 %, mer enn 25 % krever kontinuerlig nyreerstatningsterapi, og mer enn 10 % utvikler vasodilatatorisk sjokk. Foreløpig er støttende behandling hovedbehandlingen, med væsketilførsel og vasopressorer for hemodynamisk støtte og lungebeskyttende ventilasjon hos pasienter med alvorlig respirasjonssvikt. Målrettede medisiner, antivirale terapier og vaksiner er fortsatt under utvikling og studering. Til dags dato er det ikke tilstrekkelig bevis for å anbefale noe medikament fremfor et annet.

Angiotensin II er et hovedprodukt av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Til å begynne med skilles renin ut av hypotensjon, aktivering av det sympatiske nervesystemet og redusert natriumtilførsel til distale tubuli. Renin stimulerer deretter angiotensinogen til å bli omdannet til angiotensin I. Angiotensin I spaltes til angiotensin II av angiotensin-konverterende enzym (ACE). ACE er et endotelbundet ektoenzym produsert av pulmonal endotel og endotel fra den systemiske sirkulasjonen.

Angiotensin II har en rekke effekter, hovedsakelig blodtrykksøkning via AT-1-reseptorer, og forårsaker derved direkte vasokonstriksjon, stimulering av vasopressinfrigjøring for vannreabsorpsjon og stimulering av aldosteronfrigjøring fra binyrene. Angiotensin II omdannes til angiotensin(1-7) av angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2_. Angiotensin(1-7) har vasodilaterende, anti-inflammatoriske og anti-apoptotiske egenskaper.

RAAS-systemet kan være over- eller understimulert under sepsis. Sykdommer som involverer lungekar, f.eks. akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) eller endotoksemi kan endre ACE-funksjonen. Studier har vist at pasienter med lavere Ang II- og ACE-nivåer var mer sannsynlig å dø. I tillegg nedreguleres AT-1-reseptorer fra økte inflammatoriske cytokiner, derav redusert vasopressorrespons hos sepsispasienter. Hos COVID-19-pasienter med ARDS foreslås fire mekanismer som svar på mangelfull funksjonell ACE. For det første fører utilstrekkelig produksjon av angiotensin II til redusert AT-1-reseptoraktivering, noe som fører til vasodilatasjon og hypotensjon. For det andre fører akkumuleringen av dets substrat, angiotensin I, til katabolisme av angiotensin I til angiotensin(1-7), som forårsaker ytterligere vasodilatasjon. For det tredje aktiverer angiotensin(1-7) nitrogenoksid(NO)-syntase, stimulerer produksjonen av NO, en annen potent vasodilator. Til slutt svekker dysfunksjonell ACE ACE-avhengig hydrolyse av bradykinin, som er et annet vasodilaterende stoff. Videre har COVID-19 vist seg å binde seg til ACE2-reseptoren for celleinntrengning og viral replikasjon. Angiotensin II har vist seg in vitro å nedregulere ACE2 ved internalisering og nedbrytning i både muse- og menneskemodeller.

Derfor foreslås eksogent angiotensin II som en potent vasokonstriktor i COVID-19-assosiert ARDS med vasodilatatorisk sjokk. Flere studier, inkludert en nylig randomisert kontrollert studie, har vist angiotensin II som en effektiv vasopressor. I den største studien til dags dato ble 321 pasienter randomisert til Ang II (n=163) eller placebo (n=158). De fleste av de inkluderte pasientene hadde sepsis (80,7 %). Pasienter ble inkludert hvis de var over 18 år med vasodilatatorisk sjokk, definert som gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) mellom 55 og 70 mmHg, som krever noradrenalinekvivalent dose ≥ 0,2 mcg/kg/min i minst 6 timer, hadde fått minst 6 timer. 25 ml/kg krystalloider i løpet av de siste 24 timene, og oppfylte ett av følgende kriterier; hjerteindeks mer enn 2,3 l/min, sentral venøs oksygenmetning (ScvO2) > 70 %, eller sentralt venetrykk (CVP) > 8 mmHg. Pasienter som ble randomisert til Ang II hadde en høyere andel av å oppfylle MAP-målet på ≥ 75 mmHg eller en ≥ 10 mmHg økning i MAP etter 3 timer sammenlignet med placebo (69,9 % vs 23,4 %; p <0,001). Pasienter som fikk angiotensin II hadde også lavere noradrenalinbehov etter 3 timer og lavere kardiovaskulær SOFA-score etter 48 timer. Påfølgende post-hoc-analyser har vist at pasienter som fikk angiotensin II hadde større sannsynlighet for å bli frigjort fra nyreerstatningsterapi (RRT) innen 7 dager (38 % Ang II versus 15 % placebo; p = 0,007). De som kunne ha nytte av Ang II inkluderte pasienter med akutt fysiologisk og kronisk helseevaluering (APACHE) II-skåre ≥ 30, de med forhøyet renin og lavere baseline Ang II-nivåer, og alvorlige ARDS-pasienter med partialtrykk av oksygen (PaO2)/fraksjon av inspirert oksygen (FiO2) forhold < 100. I 2019 godkjente European Medical Agency angiotensin II som en vasokonstriktor for å øke blodtrykket hos pasienter med septisk eller annet distributivt sjokk som forblir hypotensive til tross for tilstrekkelig volumrestitusjon og bruk av katekolaminer og andre tilgjengelige vasopressorterapier.

Noradrenalin er for tiden anbefalt av konsensusretningslinjen som førstelinje vasopressor for COVID-19-pasienter med vasodilatorisk sjokk. Det er ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å gi en behandlingsanbefaling om bruk av angiotensin II hos kritisk syke voksne med bekreftet COVID-19-infeksjon med ARDS og vasodilatatorisk sjokk. Derfor har denne studien som mål å sammenligne effekten av angiotensin II som en tilleggsvasopressor med optimalisert standard for omsorg.

Kritisk syke pasienter med COVID-19-infeksjon får også ofte Anakinra for å modulere den inflammatoriske responsen. Etterforskerne ønsker også å samle inn data fra pasienter behandlet med og uten Anakinra.