Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Angiotensin II bei Patienten mit der Coronavirus-Krankheit (COVID)-19 mit akutem Atemnotsyndrom (ACES)

COVID-19 ist eine sich schnell entwickelnde Pandemie, bei der etwa 5 % aller Patienten auf die Intensivstation aufgenommen werden müssen. Bei kritisch kranken Patienten, die mit COVID-19 infiziert sind, wird ARDS bei 40 % gefunden, mehr als 25 % benötigen eine kontinuierliche Nierenersatztherapie und mehr als 10 % entwickeln einen vasodilatatorischen Schock. Derzeit ist die unterstützende Behandlung die Hauptbehandlung mit Flüssigkeitsgabe und Vasopressoren zur hämodynamischen Unterstützung und lungenprotektiver Beatmung bei Patienten mit schwerer respiratorischer Insuffizienz. Zielgerichtete Medikamente, antivirale Therapien und Impfstoffe werden derzeit noch entwickelt und untersucht. Bis heute gibt es keine ausreichenden Beweise, um ein Medikament einem anderen vorzuziehen.

Angiotensin II ist ein Hauptprodukt des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Anfänglich wird Renin durch Hypotonie, Aktivierung des sympathischen Nervensystems und verminderte Natriumzufuhr zu den distalen Tubuli ausgeschieden. Renin stimuliert dann die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) zu Angiotensin II gespalten. ACE ist ein Endothel-gebundenes Ectoenzym, das von Lungenendothel und Endothel aus dem systemischen Kreislauf produziert wird.

Angiotensin II hat eine Vielzahl von Wirkungen, hauptsächlich eine Blutdruckerhöhung über AT-1-Rezeptoren, wodurch eine direkte Vasokonstriktion, eine Stimulierung der Vasopressinfreisetzung für die Wasserreabsorption und eine Stimulierung der Aldosteronfreisetzung aus den Nebennieren verursacht wird. Angiotensin II wird durch das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2_) in Angiotensin(1-7) umgewandelt. Angiotensin(1-7) hat gefäßerweiternde, entzündungshemmende und antiapoptotische Eigenschaften.

Das RAAS-System kann während einer Sepsis über- oder unterstimuliert werden. Krankheiten, die das Lungengefäßsystem betreffen, z. akutes Atemnotsyndrom (ARDS) oder Endotoxämie können die ACE-Funktion verändern. Studien haben gezeigt, dass Patienten mit niedrigeren Ang II- und ACE-Werten mit größerer Wahrscheinlichkeit sterben. Darüber hinaus werden AT-1-Rezeptoren durch erhöhte entzündliche Zytokine herunterreguliert, wodurch die vasopressorische Reaktion bei Sepsispatienten verringert wird. Bei COVID-19-Patienten mit ARDS werden vier Mechanismen als Reaktion auf mangelhaftes funktionelles ACE vorgeschlagen. Erstens führt eine unzureichende Produktion von Angiotensin II zu einer verringerten Aktivierung des AT-1-Rezeptors, was zu Vasodilatation und Hypotonie führt. Zweitens führt die Akkumulation seines Substrats, Angiotensin I, zum Abbau von Angiotensin I zu Angiotensin (1-7), was eine weitere Vasodilatation verursacht. Drittens aktiviert Angiotensin(1-7) die Stickoxid(NO)-Synthase und stimuliert die Produktion von NO, einem weiteren potenten Vasodilatator. Schließlich beeinträchtigt dysfunktionales ACE die ACE-abhängige Hydrolyse von Bradykinin, einer anderen gefäßerweiternden Substanz. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass COVID-19 für den Zelleintritt und die Virusreplikation an den ACE2-Rezeptor bindet. In vitro wurde gezeigt, dass Angiotensin II ACE2 durch Internalisierung und Abbau sowohl in Maus- als auch in menschlichen Modellen herunterreguliert.

Daher wird exogenes Angiotensin II als potenter Vasokonstriktor bei COVID-19-assoziiertem ARDS mit vasodilatatorischem Schock vorgeschlagen. Mehrere Studien, einschließlich einer kürzlich durchgeführten randomisierten kontrollierten Studie, haben gezeigt, dass Angiotensin II ein wirksamer Vasopressor ist. In der bisher größten Studie wurden 321 Patienten randomisiert Ang II (n=163) oder Placebo (n=158) zugeteilt. Die meisten der eingeschlossenen Patienten hatten eine Sepsis (80,7 %). Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie über 18 Jahre alt waren und einen vasodilatatorischen Schock, definiert als mittlerer arterieller Druck (MAP) zwischen 55 und 70 mmHg, der eine Norepinephrin-Äquivalentdosis ≥ 0,2 mcg/kg/min für mindestens 6 Stunden benötigte, erhalten hatten 25 ml/kg Kristalloide innerhalb der letzten 24 Stunden und erfüllte eines der folgenden Kriterien; Herzindex über 2,3 l/min, zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO2) > 70 % oder zentralvenöser Druck (CVP) > 8 mmHg. Patienten, die randomisiert Ang II zugeteilt wurden, hatten einen höheren Anteil an Erreichen des MAP-Zielwerts von ≥ 75 mmHg oder einen ≥ 10 mmHg-Anstieg des MAP nach 3 Stunden im Vergleich zu Placebo (69,9 % vs. 23,4 %; p < 0,001). Patienten, die Angiotensin II erhielten, hatten auch einen niedrigeren Noradrenalinbedarf nach 3 Stunden und einen niedrigeren kardiovaskulären SOFA-Score nach 48 Stunden. Nachfolgende Post-hoc-Analysen haben gezeigt, dass Patienten, die Angiotensin II erhielten, mit größerer Wahrscheinlichkeit innerhalb von 7 Tagen von der Nierenersatztherapie (RRT) befreit wurden (38 % Ang II versus 15 % Placebo; p = 0,007). Zu denjenigen, die von Ang II profitieren könnten, gehörten Patienten mit einem APACHE-II-Score (Akute Physiologische und Chronische Gesundheit) ≥ 30, Patienten mit erhöhtem Renin und niedrigeren Ang-II-Ausgangswerten sowie Patienten mit schwerem ARDS und Sauerstoffpartialdruck (PaO2)/Fraktion von eingeatmetes Sauerstoffverhältnis (FiO2) < 100. Im Jahr 2019 hat die Europäische Arzneimittelagentur Angiotensin II als Vasokonstriktor zur Erhöhung des Blutdrucks bei Patienten mit septischem oder anderem distributivem Schock zugelassen, die trotz angemessener Volumenwiederherstellung und Anwendung von Katecholaminen und anderen verfügbaren Vasopressortherapien hypotonisch bleiben.

Noradrenalin wird derzeit von der Konsensrichtlinie als Vasopressor der ersten Wahl für COVID-19-Patienten mit vasodilatatorischem Schock empfohlen. Es gibt keine ausreichende Evidenz, um eine Behandlungsempfehlung zur Anwendung von Angiotensin II bei kritisch kranken Erwachsenen mit bestätigter COVID-19-Infektion mit ARDS und vasodilatatorischem Schock auszusprechen. Daher zielt diese Studie darauf ab, die Wirksamkeit von Angiotensin II als Add-on-Vasopressor mit optimiertem Behandlungsstandard zu vergleichen.

Schwerkranke Patienten mit einer COVID-19-Infektion erhalten ebenfalls häufig Anakinra, um die Entzündungsreaktion zu modulieren. Die Forscher möchten auch die Daten von Patienten sammeln, die mit und ohne Anakinra behandelt wurden.