Werkzaamheid en veiligheid van angiotensine II-gebruik bij coronavirusziekte (COVID)-19-patiënten met acuut ademhalingsnoodsyndroom (ACES)

COVID-19 is een snel evoluerende pandemie waarbij ongeveer 5% van alle patiënten opname op de intensive care-afdeling nodig heeft. Bij ernstig zieke patiënten die zijn geïnfecteerd met COVID-19, wordt ARDS aangetroffen bij 40%, heeft meer dan 25% continue nierfunctievervangende therapie nodig en ontwikkelt meer dan 10% een vaatverwijdende shock. Momenteel is ondersteunende behandeling de belangrijkste behandeling, met vochttoediening en vasopressoren voor hemodynamische ondersteuning en longbeschermende beademing bij patiënten met ernstig respiratoir falen. Gerichte medicijnen, antivirale therapieën en vaccins worden momenteel nog ontwikkeld en bestudeerd. Tot op heden is er onvoldoende bewijs om het ene medicijn boven het andere aan te bevelen.

Angiotensine II is een belangrijk product van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS). Aanvankelijk wordt renine uitgescheiden door hypotensie, activering van het sympathische zenuwstelsel en verminderde natriumafgifte aan distale tubuli. Renine stimuleert vervolgens angiotensinogeen om te worden omgezet in angiotensine I. Angiotensine I wordt gesplitst in angiotensine II door angiotensine-converterend enzym (ACE). ACE is een endotheelgebonden ecto-enzym dat wordt geproduceerd door pulmonaal endotheel en endotheel uit de systemische circulatie.

Angiotensine II heeft een verscheidenheid aan effecten, voornamelijk bloeddrukverhoging via AT-1-receptoren, waardoor directe vasoconstrictie, stimulering van vasopressine-afgifte voor waterreabsorptie en stimulatie van aldosteron-afgifte uit de bijnieren wordt veroorzaakt. Angiotensine II wordt omgezet in angiotensine (1-7) door angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2_. Angiotensine(1-7) heeft vaatverwijdende, ontstekingsremmende en anti-apoptotische eigenschappen.

Het RAAS-systeem kan tijdens sepsis over- of ondergestimuleerd zijn. Ziekten waarbij longvaatstelsel betrokken is, b.v. acute respiratory distress syndrome (ARDS) of endotoxemie kan de ACE-functie veranderen. Studies hebben aangetoond dat patiënten met lagere Ang II- en ACE-waarden een grotere kans hadden om te overlijden. Bovendien worden AT-1-receptoren neerwaarts gereguleerd door verhoogde inflammatoire cytokines, vandaar een verminderde vasopressorrespons bij sepsispatiënten. Bij COVID-19-patiënten met ARDS worden vier mechanismen voorgesteld als reactie op deficiënte functionele ACE. Ten eerste leidt een ontoereikende productie van angiotensine II tot verminderde activering van de AT-1-receptor, wat leidt tot vasodilatatie en hypotensie. Ten tweede leidt de accumulatie van zijn substraat, angiotensine I, tot katabolisme van angiotensine I tot angiotensine (1-7), wat verdere vasodilatatie veroorzaakt. Ten derde activeert angiotensine(1-7) stikstofmonoxide(NO)-synthase en stimuleert het de productie van NO, een andere krachtige vasodilatator. Ten slotte belemmert disfunctioneel ACE de ACE-afhankelijke hydrolyse van bradykinine, een andere vaatverwijdende stof. Bovendien is aangetoond dat COVID-19 zich bindt aan de ACE2-receptor voor celinvoer en virale replicatie. Van angiotensine II is in vitro aangetoond dat het ACE2 downreguleert door internalisatie en afbraak in zowel muizen- als menselijke modellen.

Daarom wordt exogeen angiotensine II voorgesteld als een krachtige vasoconstrictor bij COVID-19-geassocieerde ARDS met vaatverwijdende shock. Verschillende onderzoeken, waaronder een recente gerandomiseerde gecontroleerde studie, hebben aangetoond dat angiotensine II een effectieve vasopressor is. In de grootste studie tot nu toe werden 321 patiënten gerandomiseerd naar Ang II (n=163) of placebo (n=158). De meeste geïncludeerde patiënten hadden sepsis (80,7%). Patiënten werden geïncludeerd als ze ouder waren dan 18 jaar met vasodilatoire shock, gedefinieerd als gemiddelde arteriële druk (MAP) tussen 55 en 70 mmHg, die noradrenaline-equivalente dosis ≥ 0,2 mcg/kg/min gedurende ten minste 6 uur nodig hadden, ten minste 25 ml/kg kristalloïden in de afgelopen 24 uur en voldeed aan een van de volgende criteria; cardiale index meer dan 2,3 l/min, centrale veneuze zuurstofsaturatie (ScvO2) > 70%, of centrale veneuze druk (CVP) > 8 mmHg. Patiënten die werden gerandomiseerd naar Ang II hadden een hoger percentage van het behalen van het MAP-doel van ≥ 75 mmHg of een ≥ 10 mmHg toename in MAP na 3 uur in vergelijking met placebo (69,9% vs 23,4%; p < 0,001). Patiënten die angiotensine II kregen, hadden ook een lagere behoefte aan noradrenaline na 3 uur en een lagere cardiovasculaire SOFA-score na 48 uur. Daaropvolgende post-hoc analyses hebben aangetoond dat patiënten die angiotensine II kregen, meer kans hadden om binnen 7 dagen te worden bevrijd van niervervangende therapie (RRT) (38% Ang II versus 15% placebo; p = 0,007). Degenen die baat zouden kunnen hebben bij Ang II waren patiënten met een acute fysiologische en chronische gezondheidsevaluatie (APACHE) II-score ≥ 30, patiënten met verhoogde renine en lagere Ang II-waarden bij aanvang, en ernstige ARDS-patiënten met partiële zuurstofdruk (PaO2)/fractie van ingeademde zuurstof (FiO2) ratio < 100. In 2019 keurde het Europees Medisch Agentschap angiotensine II goed als vasoconstrictor om de bloeddruk te verhogen bij patiënten met septische of andere distributieve shock die hypotensief blijven ondanks adequate volumerestitutie en toepassing van catecholamines en andere beschikbare vasopressortherapieën.

Noradrenaline wordt momenteel door de consensusrichtlijn aanbevolen als de eerstelijns vasopressor voor COVID-19-patiënten met vasodilatoire shock. Er is onvoldoende bewijs om een ​​behandelingsaanbeveling te geven over het gebruik van angiotensine II bij ernstig zieke volwassenen met bevestigde COVID-19-infectie met ARDS en vasodilatoire shock. Daarom heeft deze studie tot doel de werkzaamheid van angiotensine II als aanvullende vasopressor te vergelijken met een geoptimaliseerde zorgstandaard.

Kritiek zieke patiënten met COVID-19-infectie krijgen ook vaak Anakinra om de ontstekingsreactie te moduleren. De onderzoekers willen ook de gegevens verzamelen van patiënten die met en zonder Anakinra zijn behandeld.