Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania angiotensyny II w chorobie koronawirusowej (COVID)-19 u pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ACES)

COVID-19 to szybko rozwijająca się pandemia, w której około 5% wszystkich pacjentów wymaga przyjęcia na oddział intensywnej terapii. U krytycznie chorych zakażonych COVID-19 ARDS stwierdza się u 40%, ponad 25% wymaga ciągłej terapii nerkozastępczej, a u ponad 10% rozwija się wstrząs wazodylatacyjny. Obecnie podstawą leczenia jest leczenie podtrzymujące, obejmujące podawanie płynów i wazopresorów w celu wspomagania hemodynamicznego i wentylacji chroniącej płuca u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową. Leki celowane, terapie przeciwwirusowe i szczepionki są nadal opracowywane i badane. Do tej pory nie ma wystarczających dowodów, aby zalecać jakikolwiek lek zamiast innego.

Angiotensyna II jest głównym produktem układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Początkowo renina jest wydzielana przez niedociśnienie, aktywację współczulnego układu nerwowego i zmniejszone dostarczanie sodu do kanalików dystalnych. Renina stymuluje następnie przekształcenie angiotensynogenu w angiotensynę I. Angiotensyna I jest rozkładana na angiotensynę II przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE). ACE jest ektoenzymem związanym ze śródbłonkiem, wytwarzanym przez śródbłonek płucny i śródbłonek z krążenia ogólnoustrojowego.

Angiotensyna II ma różnorodne działanie, głównie podwyższa ciśnienie krwi poprzez receptory AT-1, powodując w ten sposób bezpośrednie zwężenie naczyń, stymulację uwalniania wazopresyny do wchłaniania zwrotnego wody oraz stymulację uwalniania aldosteronu z nadnerczy. Angiotensyna II jest przekształcana w angiotensynę(1-7) przez enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2_. Angiotensyna(1-7) ma właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne.

Układ RAAS może być nadmiernie lub niedostatecznie stymulowany podczas sepsy. Choroby związane z układem naczyniowym płuc, np. zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) lub endotoksemia mogą zmienić działanie ACE. Badania wykazały, że pacjenci z niższymi poziomami Ang II i ACE byli bardziej narażeni na śmierć. Ponadto receptory AT-1 są regulowane w dół z powodu zwiększonych cytokin zapalnych, stąd zmniejszona odpowiedź wazopresyjna u pacjentów z sepsą. U pacjentów z COVID-19 z ARDS proponuje się cztery mechanizmy odpowiedzi na niedobór funkcjonalnego ACE. Po pierwsze, niewystarczająca produkcja angiotensyny II prowadzi do zmniejszenia aktywacji receptora AT-1, co prowadzi do rozszerzenia naczyń i niedociśnienia. Po drugie, nagromadzenie jej substratu, angiotensyny I, prowadzi do katabolizmu angiotensyny I do angiotensyny(1-7), co powoduje dalsze rozszerzenie naczyń. Po trzecie, angiotensyna (1-7) aktywuje syntazę tlenku azotu (NO), stymuluje produkcję NO, innego silnego środka rozszerzającego naczynia krwionośne. Wreszcie, dysfunkcyjny ACE upośledza zależną od ACE hydrolizę bradykininy, która jest kolejną substancją rozszerzającą naczynia krwionośne. Ponadto wykazano, że COVID-19 wiąże się z receptorem ACE2 w celu wejścia do komórki i replikacji wirusa. Wykazano in vitro, że angiotensyna II obniża poziom ACE2 poprzez internalizację i degradację zarówno w modelach mysich, jak i ludzkich.

Dlatego proponuje się egzogenną angiotensynę II jako silny środek zwężający naczynia krwionośne w ARDS związanym z COVID-19 ze wstrząsem rozszerzającym naczynia krwionośne. Kilka badań, w tym niedawne randomizowane badanie kontrolowane, wykazało, że angiotensyna II jest skutecznym środkiem wazopresyjnym. W największym jak dotąd badaniu 321 pacjentów przydzielono losowo do grupy Ang II (n=163) lub placebo (n=158). Większość włączonych pacjentów miała sepsę (80,7%). Do badania włączano pacjentów w wieku powyżej 18 lat ze wstrząsem rozszerzającym naczynia krwionośne, zdefiniowanym jako średnie ciśnienie tętnicze (MAP) między 55 a 70 mmHg, wymagającym równoważnej dawki noradrenaliny ≥ 0,2 μg/kg mc./min przez co najmniej 6 godzin, którzy otrzymali co najmniej 25 ml/kg krystaloidów w ciągu ostatnich 24 godzin i spełnia jedno z poniższych kryteriów; wskaźnik sercowy większy niż 2,3 l/min, centralna saturacja żylna (ScvO2) > 70% lub ośrodkowe ciśnienie żylne (CVP) > 8 mmHg. Pacjenci, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy Ang II, mieli wyższy odsetek osiągania docelowych wartości MAP wynoszący ≥ 75 mmHg lub wzrost MAP o ≥ 10 mmHg po 3 godzinach w porównaniu z placebo (69,9% w porównaniu z 23,4%; p <0,001). Pacjenci, którzy otrzymywali angiotensynę II, mieli również mniejsze zapotrzebowanie na noradrenalinę po 3 godzinach i niższy wynik sercowo-naczyniowy SOFA po 48 godzinach. Późniejsze analizy post-hoc wykazały, że u pacjentów otrzymujących angiotensynę II prawdopodobieństwo wyzwolenia z terapii nerkozastępczej (RRT) było większe w ciągu 7 dni (38% Ang II w porównaniu z 15% placebo; p = 0,007). Wśród pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyści z Ang II, byli pacjenci z ostrym fizjologicznym i przewlekłym wynikiem oceny stanu zdrowia (APACHE) II ≥ 30, pacjenci z podwyższonym poziomem reniny i niższym wyjściowym poziomem Ang II oraz pacjenci z ciężkim ARDS z ciśnieniem parcjalnym tlenu (PaO2)/frakcja stosunek wdychanego tlenu (FiO2) < 100. W 2019 roku Europejska Agencja Medyczna zatwierdziła angiotensynę II jako środek zwężający naczynia krwionośne do podwyższania ciśnienia krwi u pacjentów ze wstrząsem septycznym lub innym wstrząsem dystrybucyjnym, u których utrzymuje się hipotensja pomimo odpowiedniej restytucji objętości i zastosowania katecholamin oraz innych dostępnych terapii wazopresyjnych.

Noradrenalina jest obecnie zalecana przez konsensusowe wytyczne jako środek wazopresyjny pierwszego rzutu u pacjentów z COVID-19 we wstrząsie rozszerzającym naczynia krwionośne. Nie ma wystarczających dowodów, aby wydać zalecenie dotyczące stosowania angiotensyny II u krytycznie chorych dorosłych z potwierdzonym zakażeniem COVID-19 z ARDS i wstrząsem wazodylatacyjnym. Dlatego to badanie ma na celu porównanie skuteczności angiotensyny II jako dodatkowego środka wazopresyjnego ze zoptymalizowanym standardem opieki.

Krytycznie chorzy pacjenci z zakażeniem COVID-19 często otrzymują Anakinrę w celu modulowania odpowiedzi zapalnej. Badacze chcieliby również zebrać dane pacjentów leczonych Anakinrą i bez niej.