Eficacia y seguridad del uso de angiotensina II en pacientes con enfermedad por coronavirus (COVID)-19 con síndrome de dificultad respiratoria aguda (ACES)

COVID-19 es una pandemia de rápida evolución con aproximadamente el 5% de todos los pacientes que requieren ingreso en la unidad de cuidados intensivos. En pacientes críticos infectados con COVID-19, el SDRA se encuentra en el 40%, más del 25% requiere terapia de reemplazo renal continua y más del 10% desarrolla shock vasodilatador. Actualmente, el tratamiento de apoyo es el tratamiento principal, con administración de líquidos y vasopresores para apoyo hemodinámico y ventilación protectora de los pulmones en pacientes con insuficiencia respiratoria grave. Los medicamentos dirigidos, las terapias antivirales y las vacunas todavía se están desarrollando y estudiando actualmente. Hasta la fecha, no hay suficiente evidencia para recomendar un fármaco sobre otro.

La angiotensina II es un producto importante del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Inicialmente, la renina se secreta por hipotensión, activación del sistema nervioso simpático y disminución del suministro de sodio a los túbulos distales. Luego, la renina estimula el angiotensinógeno para que se convierta en angiotensina I. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) escinde la angiotensina I en angiotensina II. La ECA es una ectoenzima unida al endotelio producida por el endotelio pulmonar y el endotelio de la circulación sistémica.

La angiotensina II tiene una variedad de efectos, principalmente la elevación de la presión arterial a través de los receptores AT-1, lo que provoca vasoconstricción directa, estimulación de la liberación de vasopresina para la reabsorción de agua y estimulación de la liberación de aldosterona de las glándulas suprarrenales. La angiotensina II se convierte en angiotensina (1-7) por la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2_. La angiotensina(1-7) tiene propiedades vasodilatadoras, antiinflamatorias y antiapoptóticas.

El sistema RAAS puede estar sobre o sub estimulado durante la sepsis. Enfermedades que involucran la vasculatura pulmonar, p. el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o la endotoxemia pueden alterar la función de la ECA. Los estudios han demostrado que los pacientes con niveles más bajos de Ang II y ACE tenían más probabilidades de morir. Además, los receptores AT-1 están regulados negativamente por el aumento de citoquinas inflamatorias, por lo tanto, la respuesta vasopresora disminuida en pacientes con sepsis. En pacientes con SDRA con COVID-19, se proponen cuatro mecanismos en respuesta a la ECA funcional deficiente. En primer lugar, la producción inadecuada de angiotensina II provoca una disminución de la activación del receptor AT-1, lo que provoca vasodilatación e hipotensión. En segundo lugar, la acumulación de su sustrato, la angiotensina I, provoca el catabolismo de la angiotensina I en angiotensina (1-7), lo que provoca una mayor vasodilatación. En tercer lugar, la angiotensina (1-7) activa la óxido nítrico (NO) sintasa, estimula la producción de NO, otro potente vasodilatador. Por último, la ACE disfuncional altera la hidrólisis de bradiquinina dependiente de ACE, que es otra sustancia vasodilatadora. Además, se ha demostrado que COVID-19 se une al receptor ACE2 para la entrada celular y la replicación viral. Se ha demostrado in vitro que la angiotensina II regula a la baja la ACE2 por internalización y degradación en modelos humanos y de ratón.

Por lo tanto, la angiotensina II exógena se propone como un potente vasoconstrictor en el SDRA asociado a COVID-19 con shock vasodilatador. Varios estudios, incluido un ensayo controlado aleatorizado reciente, han demostrado que la angiotensina II es un vasopresor eficaz. En el ensayo más grande hasta la fecha, 321 pacientes fueron asignados al azar a Ang II (n=163) o placebo (n=158). La mayoría de los pacientes incluidos tenían sepsis (80,7%). Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con shock vasodilatador, definido como presión arterial media (PAM) entre 55 y 70 mmHg, que requerían dosis equivalente de norepinefrina ≥ 0,2 mcg/kg/min durante al menos 6 horas, habían recibido al menos 25 ml/kg de cristaloides en las últimas 24 horas y cumplió con cualquiera de los siguientes criterios; índice cardíaco superior a 2,3 l/min, saturación venosa central de oxígeno (ScvO2) > 70 % o presión venosa central (PVC) > 8 mmHg. Los pacientes que fueron aleatorizados a Ang II tuvieron una mayor proporción de alcanzar el objetivo de MAP de ≥ 75 mmHg o un aumento de ≥ 10 mmHg en MAP a las 3 horas en comparación con el placebo (69,9 % frente a 23,4 %; p <0,001). Los pacientes que recibieron angiotensina II también tenían un requerimiento más bajo de noradrenalina a las 3 horas y una puntuación SOFA cardiovascular más baja a las 48 horas. Los análisis post-hoc posteriores demostraron que los pacientes que recibieron angiotensina II tenían más probabilidades de ser liberados de la terapia de reemplazo renal (TRR) dentro de los 7 días (38 % de Ang II versus 15 % de placebo; p = 0,007). Aquellos que podrían beneficiarse de Ang II incluyeron pacientes con una puntuación de evaluación de salud crónica y fisiológica aguda (APACHE) II ≥ 30, aquellos con renina elevada y niveles basales de Ang II más bajos, y pacientes con ARDS severo con presión parcial de oxígeno (PaO2)/fracción de oxígeno. relación de oxígeno inspirado (FiO2) < 100. En 2019, la Agencia Médica Europea aprobó la angiotensina II como vasoconstrictor para elevar la presión arterial en pacientes con shock séptico u otro shock distributivo que permanecen hipotensos a pesar de la restitución adecuada del volumen y la aplicación de catecolaminas y otras terapias vasopresoras disponibles.

La directriz de consenso recomienda actualmente la noradrenalina como el vasopresor de primera línea para pacientes con COVID-19 con shock vasodilatador. No hay pruebas suficientes para emitir una recomendación de tratamiento sobre el uso de angiotensina II en adultos en estado crítico con infección confirmada por COVID-19 con ARDS y shock vasodilatador. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo comparar la eficacia de la angiotensina II como un vasopresor adicional con un estándar de atención optimizado.

Los pacientes críticos con infección por COVID-19 también suelen recibir Anakinra para modular la respuesta inflamatoria. A los investigadores también les gustaría recopilar los datos de los pacientes tratados con y sin Anakinra.