Angiotensiini II:n käytön tehokkuus ja turvallisuus koronavirustautia (COVID)-19 sairastavilla potilailla, joilla on akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ACES)

COVID-19 on nopeasti kehittyvä pandemia, jossa noin 5 % kaikista potilaista joutuu tehohoitoon. Kriittisesti sairaista COVID-19-tartunnan saaneista potilaista ARDS löytyy 40 %:lla, yli 25 % tarvitsee jatkuvaa munuaiskorvaushoitoa ja yli 10 %:lle kehittyy verisuonia laajentava shokki. Tällä hetkellä tukihoito on pääasiallinen hoitomuoto, johon kuuluu nesteannostelu ja vasopressorit hemodynaamisen tukemiseksi ja keuhkoja suojaavaksi ventilaatioksi potilailla, joilla on vaikea hengitysvajaus. Kohdennettuja lääkkeitä, viruslääkkeitä ja rokotteita kehitetään ja tutkitaan edelleen. Toistaiseksi ei ole riittävästi todisteita suositella mitään lääkettä toisten sijaan.

Angiotensiini II on reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) päätuote. Aluksi reniiniä erittää hypotensio, sympaattisen hermoston aktivointi ja vähentynyt natriumin toimitus distaalisiin tubuluksiin. Reniini stimuloi sitten angiotensinogeenin muuttumista angiotensiini I:ksi. Angiotensiini I pilkkoutuu angiotensiini II:ksi angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) vaikutuksesta. ACE on endoteeliin sitoutunut ektoentsyymi, jota keuhkojen endoteeli ja endoteeli tuottavat systeemisestä verenkierrosta.

Angiotensiini II:lla on erilaisia ​​vaikutuksia, pääasiassa verenpaineen nousu AT-1-reseptorien kautta, mikä aiheuttaa suoraa vasokonstriktiota, stimuloi vasopressiinin vapautumista veden takaisinimeytymistä varten ja stimuloi aldosteronin vapautumista lisämunuaisista. Angiotensiini II muunnetaan angiotensiiniksi (1-7) angiotensiiniä konvertoivan entsyymin 2 (ACE2_) vaikutuksesta. Angiotensiinillä (1-7) on verisuonia laajentavia, anti-inflammatorisia ja apoptoottisia ominaisuuksia.

RAAS-järjestelmä voi olla yli- tai alistimuloitua sepsiksen aikana. Keuhkoverisuonistoon liittyvät sairaudet, esim. akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) tai endotoksemia voivat muuttaa ACE:n toimintaa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että potilaat, joilla oli alhaisemmat Ang II- ja ACE-tasot, kuolivat todennäköisemmin. Lisäksi AT-1-reseptorit vähenevät lisääntyneiden inflammatoristen sytokiinien vaikutuksesta, mikä heikentää vasopressorivastetta sepsispotilailla. COVID-19-potilailla, joilla on ARDS, ehdotetaan neljää mekanismia vastauksena ACE:n puutteeseen. Ensinnäkin angiotensiini II:n riittämätön tuotanto johtaa heikentyneeseen AT-1-reseptorin aktivaatioon, mikä johtaa vasodilataatioon ja hypotensioon. Toiseksi sen substraatin, angiotensiini I:n, kerääntyminen johtaa angiotensiini I:n kataboliaan angiotensiini(1-7), mikä lisää vasodilataatiota. Kolmanneksi angiotensiini (1-7) aktivoi typpioksidin (NO) syntaasin ja stimuloi NO:n tuotantoa, joka on toinen voimakas verisuonia laajentava aine. Lopuksi toimintahäiriöinen ACE heikentää bradykiniinin, joka on toinen verisuonia laajentava aine, ACE-riippuvaista hydrolyysiä. Lisäksi COVID-19:n on osoitettu sitoutuvan ACE2-reseptoriin soluun pääsyä ja viruksen replikaatiota varten. Angiotensiini II:n on osoitettu in vitro vähentävän ACE2:n sisäistämisen ja hajoamisen kautta sekä hiiri- että ihmismalleissa.

Siksi eksogeenistä angiotensiini II:ta ehdotetaan tehokkaaksi verisuonia supistavaksi aineeksi COVID-19:ään liittyvässä ARDS:ssä, johon liittyy verisuonia laajentava sokki. Useat tutkimukset, mukaan lukien äskettäinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, ovat osoittaneet angiotensiini II:n tehokkaana vasopressorina. Tähän mennessä suurimmassa tutkimuksessa 321 potilasta satunnaistettiin saamaan Ang II:ta (n=163) tai lumelääkettä (n=158). Suurimmalla osalla potilaista oli sepsis (80,7 %). Potilaat otettiin mukaan, jos he olivat yli 18-vuotiaita ja sairastuivat verisuonia laajentavaan sokkiin, joka määritellään keskimääräiseksi valtimopaineeksi (MAP) 55–70 mmHg ja jotka vaativat norepinefriinin ekvivalenttiannosta ≥ 0,2 mikrogrammaa/kg/min vähintään 6 tunnin ajan, ja he olivat saaneet vähintään 6 tunnin ajan. 25 ml/kg kristalloideja viimeisen 24 tunnin aikana ja täytti jommankumman seuraavista kriteereistä; sydänindeksi yli 2,3 l/min, keskuslaskimon happisaturaatio (ScvO2) > 70 % tai keskuslaskimopaine (CVP) > 8 mmHg. Potilailla, jotka satunnaistettiin Ang II:een, oli suurempi osuus MAP-tavoitteen saavuttamisesta ≥ 75 mmHg tai ≥ 10 mmHg MAP:n nousu 3 tunnin kohdalla verrattuna lumelääkkeeseen (69,9 % vs 23,4 %; p < 0,001). Angiotensiini II:ta saaneilla potilailla oli myös pienempi noradrenaliinin tarve 3 tunnin kohdalla ja pienempi kardiovaskulaarinen SOFA-pistemäärä 48 tunnin kohdalla. Myöhemmät post hoc -analyysit ovat osoittaneet, että angiotensiini II:ta saaneet potilaat vapautuivat todennäköisemmin munuaiskorvaushoidosta (RRT) 7 päivän kuluessa (38 % Ang II vs. 15 % lumelääkettä; p = 0,007). Ang II:sta saattoivat hyötyä potilaat, joiden akuutin fysiologisen ja kroonisen terveyden arvioinnin (APACHE) II pistemäärä oli ≥ 30, potilaat, joilla oli kohonnut reniini ja alhaisemmat Ang II:n lähtötasot, sekä vaikeat ARDS-potilaat, joilla oli hapen osapaine (PaO2) sisäänhengitetyn hapen (FiO2) suhde < 100. Vuonna 2019 Euroopan lääkevirasto hyväksyi angiotensiini II:n verisuonia supistavaksi lääkkeeksi, joka kohottaa verenpainetta potilailla, joilla on septinen tai muu distributiivinen shokki ja jotka pysyvät hypotensiivisinä huolimatta riittävästä tilavuuden palauttamisesta ja katekoliamiinien ja muiden saatavilla olevien vasopressorihoitojen käytöstä.

Noradrenaliinia suositellaan tällä hetkellä konsensusohjeiden mukaan ensimmäisen linjan vasopressoriksi COVID-19-potilaille, joilla on verisuonia laajentava sokki. Ei ole riittävästi näyttöä hoitosuosituksen antamiseksi angiotensiini II:n käytöstä kriittisesti sairailla aikuisilla, joilla on vahvistettu COVID-19-infektio ARDS:n ja verisuonia laajentavan shokin kanssa. Siksi tämän tutkimuksen tarkoituksena on verrata angiotensiini II:n tehoa lisävasopressorina optimoituun hoitotasoon.

Kriittisesti sairaat potilaat, joilla on COVID-19-infektio, saavat usein myös Anakinraa tulehdusvasteen moduloimiseksi. Tutkijat haluaisivat myös kerätä tiedot potilaista, joita hoidettiin Anakinralla ja ilman sitä.