Účinnost a bezpečnost použití angiotenzinu II u pacientů s koronavirovou nemocí (COVID)-19 se syndromem akutní respirační tísně (ACES)

COVID-19 je rychle se vyvíjející pandemie, kdy přibližně 5 % všech pacientů vyžaduje přijetí na jednotku intenzivní péče. U kriticky nemocných pacientů infikovaných COVID-19 se ARDS vyskytuje u 40 %, více než 25 % vyžaduje kontinuální renální substituční terapii a u více než 10 % se rozvine vazodilatační šok. V současné době je hlavní léčbou podpůrná léčba s podáváním tekutin a vazopresorů pro hemodynamickou podporu a plicní ochrannou ventilaci u pacientů s těžkým respiračním selháním. V současné době se stále vyvíjejí a studují cílené léky, antivirové terapie a vakcíny. K dnešnímu dni neexistuje dostatek důkazů pro doporučení jakéhokoli léku před jiným.

Angiotenzin II je hlavním produktem systému renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS). Zpočátku je renin vylučován hypotenzí, aktivací sympatického nervového systému a sníženým dodáváním sodíku do distálních tubulů. Renin pak stimuluje angiotenzinogen k přeměně na angiotenzin I. Angiotenzin I je štěpen na angiotenzin II enzymem konvertujícím angiotenzin (ACE). ACE je ektoenzym vázaný na endotel produkovaný plicním endotelem a endotelem ze systémové cirkulace.

Angiotensin II má různé účinky, zejména zvýšení krevního tlaku prostřednictvím AT-1 receptorů, čímž způsobuje přímou vazokonstrikci, stimulaci uvolňování vasopresinu pro reabsorpci vody a stimulaci uvolňování aldosteronu z nadledvin. Angiotenzin II je přeměněn na angiotenzin(1-7) enzymem konvertujícím angiotenzin 2 (ACE2_. Angiotensin(1-7) má vazodilatační, protizánětlivé a antiapoptotické vlastnosti.

Systém RAAS může být během sepse nadměrně nebo nedostatečně stimulován. Nemoci, které zahrnují plicní vaskulaturu, např. syndrom akutní respirační tísně (ARDS) nebo endotoxémie mohou změnit funkci ACE. Studie ukázaly, že pacienti s nižšími hladinami Ang II a ACE měli větší pravděpodobnost úmrtí. Kromě toho jsou AT-1 receptory downregulovány zvýšenými zánětlivými cytokiny, a tudíž sníženou vazopresorovou odezvou u pacientů se sepsí. U pacientů s COVID-19 s ARDS jsou navrženy čtyři mechanismy v reakci na deficitní funkční ACE. Za prvé, nedostatečná produkce angiotenzinu II vede ke snížené aktivaci receptoru AT-1, což vede k vazodilataci a hypotenzi. Za druhé, akumulace jeho substrátu, angiotensinu I, vede ke katabolismu angiotenzinu I na angiotenzin(1-7), který způsobuje další vazodilataci. Za třetí, angiotensin(1-7) aktivuje syntázu oxidu dusnatého (NO), stimuluje produkci NO, dalšího silného vazodilatátoru. A konečně, dysfunkční ACE narušuje na ACE závislou hydrolýzu bradykininu, což je další vazodilatační látka. Dále bylo prokázáno, že COVID-19 se váže na receptor ACE2 pro vstup do buňky a replikaci viru. Bylo prokázáno, že angiotenzin II in vitro snižuje ACE2 internalizací a degradací na myších i lidských modelech.

Proto je exogenní angiotenzin II navržen jako silný vazokonstriktor u ARDS souvisejících s COVID-19 s vazodilatačním šokem. Několik studií, včetně nedávné randomizované kontrolované studie, prokázalo angiotensin II jako účinný vazopresor. V dosud největší studii bylo 321 pacientů randomizováno k Ang II (n=163) nebo placebu (n=158). Většina zařazených pacientů měla sepsi (80,7 %). Pacienti byli zahrnuti, pokud byli starší 18 let s vazodilatačním šokem, definovaným jako střední arteriální tlak (MAP) mezi 55 a 70 mmHg, vyžadující ekvivalentní dávku norepinefrinu ≥ 0,2 mcg/kg/min po dobu alespoň 6 hodin, dostávali min. 25 ml/kg krystaloidů za posledních 24 hodin a splnila jedno z následujících kritérií; srdeční index vyšší než 2,3 l/min, saturaci centrální žilní krve kyslíkem (ScvO2) > 70 % nebo centrální žilní tlak (CVP) > 8 mmHg. Pacienti, kteří byli randomizováni k Ang II, měli vyšší podíl splnění cíle MAP ≥ 75 mmHg nebo zvýšení MAP o ≥ 10 mmHg za 3 hodiny ve srovnání s placebem (69,9 % vs. 23,4 %; p < 0,001). Pacienti, kteří dostávali angiotensin II, měli také nižší potřebu noradrenalinu po 3 hodinách a nižší kardiovaskulární skóre SOFA po 48 hodinách. Následné post-hoc analýzy ukázaly, že u pacientů, kteří dostávali Angiotensin II, byla větší pravděpodobnost osvobození z renální substituční terapie (RRT) do 7 dnů (38 % Ang II versus 15 % placebo; p = 0,007). Ti, kteří by mohli mít prospěch z Ang II, zahrnovali pacienty se skóre akutního fyziologického a chronického hodnocení zdraví (APACHE) II ≥ 30, pacienty se zvýšenými hladinami reninu a nižšími výchozími hladinami Ang II a pacienty s těžkým ARDS s parciálním tlakem kyslíku (PaO2)/frakcí poměr vdechovaného kyslíku (FiO2) < 100. V roce 2019 schválila Evropská lékařská agentura angiotenzin II jako vazokonstriktor ke zvýšení krevního tlaku u pacientů se septickým nebo jiným distributivním šokem, kteří zůstávají hypotenzní i přes adekvátní objemovou restituci a aplikaci katecholaminů a dalších dostupných vazopresorických terapií.

Noradrenalin je v současné době doporučován konsenzuálními doporučeními jako vazopresor první volby pro pacienty s COVID-19 s vazodilatačním šokem. Neexistují dostatečné důkazy pro vydání doporučení k léčbě použití angiotensinu II u kriticky nemocných dospělých s potvrzenou infekcí COVID-19 s ARDS a vazodilatačním šokem. Cílem této studie je proto porovnat účinnost angiotenzinu II jako přídavného vazopresoru s optimalizovaným standardem péče.

Kriticky nemocní pacienti s infekcí COVID-19 také často dostávají Anakinru k modulaci zánětlivé reakce. Vyšetřovatelé by také rádi shromáždili údaje o pacientech léčených s Anakinrou a bez ní.