Efficacia e sicurezza dell'uso dell'angiotensina II nella malattia da coronavirus (COVID)-19 pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto (ACES)

COVID-19 è una pandemia in rapida evoluzione con circa il 5% di tutti i pazienti che richiedono il ricovero nell'unità di terapia intensiva. Nei pazienti in condizioni critiche infetti da COVID-19, l'ARDS si trova nel 40%, oltre il 25% richiede una terapia sostitutiva renale continua e oltre il 10% sviluppa uno shock vasodilatatorio. Attualmente, il trattamento di supporto è il trattamento cardine, con somministrazione di fluidi e vasopressori per il supporto emodinamico e ventilazione polmonare protettiva nei pazienti con grave insufficienza respiratoria. Farmaci mirati, terapie antivirali e vaccini sono ancora attualmente in fase di sviluppo e studio. Ad oggi, non ci sono prove sufficienti per raccomandare un farmaco piuttosto che un altro.

L'angiotensina II è un prodotto importante del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Inizialmente, la renina viene secreta dall'ipotensione, dall'attivazione del sistema nervoso simpatico e dal ridotto apporto di sodio ai tubuli distali. La renina quindi stimola la conversione dell'angiotensinogeno in angiotensina I. L'angiotensina I viene scissa in angiotensina II dall'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). L'ACE è un ectoenzima legato all'endotelio prodotto dall'endotelio polmonare e dall'endotelio della circolazione sistemica.

L'angiotensina II ha una varietà di effetti, principalmente l'aumento della pressione sanguigna attraverso i recettori AT-1, causando così vasocostrizione diretta, stimolazione del rilascio di vasopressina per il riassorbimento di acqua e stimolazione del rilascio di aldosterone dalle ghiandole surrenali. L'angiotensina II viene convertita in angiotensina (1-7) dall'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2_. L'angiotensina (1-7) ha proprietà vasodilatatorie, antinfiammatorie e antiapoptotiche.

Il sistema RAAS può essere sovrastimolato o sottostimolato durante la sepsi. Malattie che coinvolgono la vascolarizzazione polmonare, ad es. la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) o l'endotossiemia possono alterare la funzione dell'ACE. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti con livelli più bassi di Ang II e ACE avevano maggiori probabilità di morire. Inoltre, i recettori AT-1 sono sottoregolati dall'aumento delle citochine infiammatorie, quindi dalla ridotta risposta vasopressoria nei pazienti con sepsi. Nei pazienti COVID-19 con ARDS, vengono proposti quattro meccanismi in risposta a un ACE funzionale carente. In primo luogo, una produzione inadeguata di angiotensina II porta a una ridotta attivazione del recettore AT-1, con conseguente vasodilatazione e ipotensione. In secondo luogo, l'accumulo del suo substrato, l'angiotensina I, porta al catabolismo dell'angiotensina I in angiotensina (1-7), che provoca un'ulteriore vasodilatazione. In terzo luogo, l'angiotensina (1-7) attiva l'ossido nitrico (NO) sintasi, stimola la produzione di NO, un altro potente vasodilatatore. Infine, l'ACE disfunzionale compromette l'idrolisi ACE-dipendente della bradichinina, che è un'altra sostanza vasodilatatrice. Inoltre, è stato dimostrato che COVID-19 si lega al recettore ACE2 per l'ingresso cellulare e la replicazione virale. L'angiotensina II ha dimostrato in vitro di sottoregolare l'ACE2 mediante internalizzazione e degradazione sia nei modelli murini che umani.

Pertanto, l'angiotensina II esogena viene proposta come un potente vasocostrittore nell'ARDS associata a COVID-19 con shock vasodilatatorio. Diversi studi, tra cui un recente studio controllato randomizzato, hanno dimostrato che l'angiotensina II è un efficace vasopressore. Nel più grande studio fino ad oggi, 321 pazienti sono stati randomizzati ad Ang II (n=163) o placebo (n=158). La maggior parte dei pazienti inclusi presentava sepsi (80,7%). I pazienti sono stati inclusi se avevano più di 18 anni con shock vasodilatatorio, definito come pressione arteriosa media (MAP) tra 55 e 70 mmHg, che richiedevano una dose equivalente di noradrenalina ≥ 0,2 mcg/kg/min per almeno 6 ore, avevano ricevuto almeno 25 ml/kg di cristalloidi nelle ultime 24 ore e soddisfacevano uno dei seguenti criteri; indice cardiaco superiore a 2,3 L/min, saturazione venosa centrale di ossigeno (ScvO2) > 70% o pressione venosa centrale (CVP) > 8 mmHg. I pazienti che sono stati randomizzati ad Ang II hanno avuto una percentuale più alta di raggiungimento dell'obiettivo MAP di ≥ 75 mmHg o un aumento ≥ 10 mmHg di MAP a 3 ore rispetto al placebo (69,9% vs 23,4%; p <0,001). I pazienti che hanno ricevuto angiotensina II avevano anche un fabbisogno di noradrenalina inferiore a 3 ore e un punteggio SOFA cardiovascolare inferiore a 48 ore. Successive analisi post-hoc hanno dimostrato che i pazienti che hanno ricevuto angiotensina II avevano maggiori probabilità di essere liberati dalla terapia renale sostitutiva (RRT) entro 7 giorni (38% Ang II contro 15% placebo; p = 0,007). Coloro che potrebbero trarre beneficio dall'Ang II includevano pazienti con punteggio di valutazione della salute acuta fisiologica e cronica (APACHE) II ≥ 30, quelli con renina elevata e livelli di Ang II al basale inferiori e pazienti con ARDS grave con pressione parziale di ossigeno (PaO2)/frazione di rapporto ossigeno inspirato (FiO2) < 100. Nel 2019, l'Agenzia medica europea ha approvato l'angiotensina II come vasocostrittore per aumentare la pressione sanguigna nei pazienti con shock settico o altro shock distributivo che rimangono ipotesi nonostante un'adeguata restituzione del volume e l'applicazione di catecolamine e altre terapie vasopressorie disponibili.

La noradrenalina è attualmente raccomandata dalle linee guida di consenso come vasopressore di prima linea per i pazienti COVID-19 con shock vasodilatatorio. Non ci sono prove sufficienti per emettere una raccomandazione terapeutica sull'uso dell'angiotensina II negli adulti in condizioni critiche con infezione da COVID-19 confermata con ARDS e shock vasodilatatorio. Pertanto, questo studio mira a confrontare l'efficacia dell'angiotensina II come vasopressore aggiuntivo con uno standard di cura ottimizzato.

Anche i pazienti in condizioni critiche con infezione da COVID-19 ricevono spesso Anakinra per modulare la risposta infiammatoria. Gli investigatori vorrebbero anche raccogliere i dati dei pazienti trattati con e senza Anakinra.