Eficácia e segurança do uso de angiotensina II em pacientes com doença de coronavírus (COVID)-19 com síndrome do desconforto respiratório agudo (ACES)

A COVID-19 é uma pandemia de rápida evolução, com aproximadamente 5% de todos os pacientes necessitando de internação em unidade de terapia intensiva. Em pacientes críticos infectados com COVID-19, a SDRA é encontrada em 40%, mais de 25% requerem terapia renal substitutiva contínua e mais de 10% desenvolvem choque vasodilatador. Atualmente, o tratamento de suporte é o principal tratamento, com administração de fluidos e vasopressores para suporte hemodinâmico e ventilação protetora pulmonar em pacientes com insuficiência respiratória grave. Drogas direcionadas, terapias antivirais e vacinas ainda estão sendo desenvolvidas e estudadas. Até o momento, não há evidências suficientes para recomendar qualquer medicamento em detrimento de outro.

A angiotensina II é um produto importante do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Inicialmente, a renina é secretada por hipotensão, ativação do sistema nervoso simpático e diminuição da entrega de sódio aos túbulos distais. A renina então estimula o angiotensinogênio a ser convertido em angiotensina I. A angiotensina I é clivada em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A ECA é uma ectoenzima ligada ao endotélio produzida pelo endotélio pulmonar e endotélio da circulação sistêmica.

A angiotensina II tem uma variedade de efeitos, principalmente elevação da pressão arterial via receptores AT-1, causando vasoconstrição direta, estimulação da liberação de vasopressina para reabsorção de água e estimulação da liberação de aldosterona pelas glândulas adrenais. A angiotensina II é convertida em angiotensina (1-7) pela enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2_. A angiotensina(1-7) tem propriedades vasodilatadoras, antiinflamatórias e antiapoptóticas.

O sistema RAAS pode ser super ou pouco estimulado durante a sepse. Doenças que envolvem a vasculatura pulmonar, por exemplo. síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) ou endotoxemia podem alterar a função da ECA. Estudos demonstraram que pacientes com níveis mais baixos de Ang II e ECA tinham maior probabilidade de morrer. Além disso, os receptores AT-1 são regulados negativamente pelo aumento de citocinas inflamatórias, portanto, resposta vasopressora diminuída em pacientes com sepse. Em pacientes com COVID-19 com SDRA, quatro mecanismos são propostos em resposta à ECA funcional deficiente. Primeiro, a produção inadequada de angiotensina II leva à diminuição da ativação do receptor AT-1, levando à vasodilatação e hipotensão. Em segundo lugar, o acúmulo de seu substrato, a angiotensina I, leva ao catabolismo da angiotensina I em angiotensina(1-7), o que causa mais vasodilatação. Em terceiro lugar, a angiotensina (1-7) ativa a sintase do óxido nítrico (NO), estimula a produção de NO, outro potente vasodilatador. Por fim, a ECA disfuncional prejudica a hidrólise dependente da ECA da bradicinina, que é outra substância vasodilatadora. Além disso, foi demonstrado que o COVID-19 se liga ao receptor ACE2 para entrada nas células e replicação viral. Foi demonstrado in vitro que a angiotensina II regula negativamente a ACE2 por internalização e degradação em modelos de camundongos e humanos.

Portanto, a angiotensina II exógena é proposta como um potente vasoconstritor na SDRA associada à COVID-19 com choque vasodilatador. Vários estudos, incluindo um recente ensaio clínico randomizado, demonstraram que a angiotensina II é um vasopressor eficaz. No maior estudo até o momento, 321 pacientes foram randomizados para Ang II (n=163) ou placebo (n=158). A maioria dos pacientes incluídos apresentava sepse (80,7%). Foram incluídos pacientes maiores de 18 anos com choque vasodilatador, definido como pressão arterial média (PAM) entre 55 e 70 mmHg, que necessitassem de dose equivalente de norepinefrina ≥ 0,2 mcg/kg/min por pelo menos 6 horas, tivessem recebido pelo menos 25 mL/kg de cristaloides nas últimas 24 horas e preencheram um dos seguintes critérios; índice cardíaco superior a 2,3 L/min, saturação venosa central de oxigênio (ScvO2) > 70% ou pressão venosa central (PVC) > 8 mmHg. Os pacientes que foram randomizados para Ang II tiveram uma proporção maior de atingir a meta de MAP de ≥ 75 mmHg ou um aumento ≥ 10 mmHg na MAP em 3 horas em comparação com o placebo (69,9% vs 23,4%; p <0,001). Os pacientes que receberam angiotensina II também apresentaram menor necessidade de noradrenalina em 3 horas e menor escore SOFA cardiovascular em 48 horas. Análises post-hoc subsequentes mostraram que os pacientes que receberam Angiotensina II tiveram maior probabilidade de serem liberados da terapia renal substitutiva (TRS) em 7 dias (38% Ang II versus 15% placebo; p = 0,007). Aqueles que podem se beneficiar de Ang II incluíram pacientes com pontuação aguda fisiológica e crônica de saúde (APACHE) II ≥ 30, aqueles com renina elevada e níveis basais mais baixos de Ang II e pacientes com SDRA grave com pressão parcial de oxigênio (PaO2)/fração de relação de oxigênio inspirado (FiO2) < 100. Em 2019, a Agência Médica Europeia aprovou a angiotensina II como vasoconstritor para aumentar a pressão arterial em pacientes com choque séptico ou outro choque distributivo que permanecem hipotensos apesar da restituição adequada de volume e aplicação de catecolaminas e outras terapias vasopressoras disponíveis.

A noradrenalina é atualmente recomendada pela diretriz de consenso como vasopressor de primeira linha para pacientes com COVID-19 com choque vasodilatador. Não há evidências suficientes para emitir uma recomendação de tratamento sobre o uso de angiotensina II em adultos gravemente doentes com infecção confirmada por COVID-19 com SDRA e choque vasodilatador. Portanto, este estudo tem como objetivo comparar a eficácia da angiotensina II como vasopressor adjuvante com padrão de tratamento otimizado.

Pacientes gravemente enfermos com infecção por COVID-19 também costumam receber Anakinra para modular a resposta inflamatória. Os investigadores também gostariam de coletar dados de pacientes tratados com e sem Anakinra.