Effekt og sikkerhed ved brug af angiotensin II ved Coronavirus-sygdom (COVID)-19-patienter med akut respiratorisk distress-syndrom (ACES)

COVID-19 er en pandemi i hastig udvikling, hvor cirka 5 % af alle patienter har behov for indlæggelse på intensivafdelingen. Hos kritisk syge patienter inficeret med COVID-19 findes ARDS hos 40 %, mere end 25 % kræver kontinuerlig nyreudskiftningsterapi, og mere end 10 % udvikler vasodilatatorisk shock. I øjeblikket er understøttende behandling grundpillebehandlingen med væskeadministration og vasopressorer til hæmodynamisk støtte og lungebeskyttende ventilation hos patienter med alvorlig respirationssvigt. Målrettede lægemidler, antivirale terapier og vacciner er stadig ved at blive udviklet og undersøgt. Til dato er der ikke tilstrækkelig dokumentation til at anbefale noget lægemiddel frem for et andet.

Angiotensin II er et hovedprodukt af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Indledningsvis udskilles renin ved hypotension, aktivering af det sympatiske nervesystem og nedsat natriumtilførsel til distale tubuli. Renin stimulerer derefter angiotensinogen til at blive omdannet til angiotensin I. Angiotensin I spaltes til angiotensin II af angiotensin-konverterende enzym (ACE). ACE er et endotelbundet ektoenzym produceret af pulmonalt endotel og endotel fra det systemiske kredsløb.

Angiotensin II har en række forskellige virkninger, hovedsageligt blodtryksforhøjelse via AT-1-receptorer, hvilket forårsager direkte vasokonstriktion, stimulering af vasopressinfrigivelse til vandreabsorption og stimulering af aldosteronfrigivelse fra binyrerne. Angiotensin II omdannes til angiotensin(1-7) af angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2_. Angiotensin(1-7) har vasodilaterende, anti-inflammatoriske og anti-apoptotiske egenskaber.

RAAS-systemet kan være over- eller understimuleret under sepsis. Sygdomme, der involverer lungekar, f.eks. akut respiratory distress syndrome (ARDS) eller endotoksæmi kan ændre ACE-funktionen. Undersøgelser har vist, at patienter med lavere Ang II- og ACE-niveauer var mere tilbøjelige til at dø. Derudover nedreguleres AT-1-receptorer fra øgede inflammatoriske cytokiner, og dermed reduceret vasopressorrespons hos sepsispatienter. Hos COVID-19-patienter med ARDS foreslås fire mekanismer som reaktion på mangelfuld funktionel ACE. For det første fører utilstrækkelig produktion af angiotensin II til nedsat AT-1-receptoraktivering, hvilket fører til vasodilatation og hypotension. For det andet fører akkumuleringen af ​​dets substrat, angiotensin I, til katabolisme af angiotensin I til angiotensin(1-7), hvilket forårsager yderligere vasodilatation. For det tredje aktiverer angiotensin(1-7) nitrogenoxid(NO)syntase, stimulerer produktionen af ​​NO, en anden potent vasodilator. Endelig svækker dysfunktionel ACE ACE-afhængig hydrolyse af bradykinin, som er et andet vasodilatatorisk stof. Desuden har COVID-19 vist sig at binde til ACE2-receptoren for celleindtrængning og viral replikation. Angiotensin II har vist sig in vitro at nedregulere ACE2 ved internalisering og nedbrydning i både muse- og humane modeller.

Derfor foreslås eksogent angiotensin II som en potent vasokonstriktor i COVID-19-associeret ARDS med vasodilatorisk shock. Adskillige undersøgelser, herunder et nyligt randomiseret kontrolleret forsøg, har vist angiotensin II som en effektiv vasopressor. I det hidtil største forsøg blev 321 patienter randomiseret til Ang II (n=163) eller placebo (n=158). De fleste af de inkluderede patienter havde sepsis (80,7%). Patienter blev inkluderet, hvis de var mere end 18 år gamle med vasodilatatorisk shock, defineret som middelarterielt tryk (MAP) mellem 55 og 70 mmHg, der krævede noradrenalinækvivalent dosis ≥ 0,2 mcg/kg/min i mindst 6 timer, havde modtaget mindst 25 ml/kg krystalloider inden for de sidste 24 timer og opfyldte et af følgende kriterier; hjerteindeks mere end 2,3 l/min, central venøs iltmætning (ScvO2) > 70 % eller centralt venetryk (CVP) > 8 mmHg. Patienter, der blev randomiseret til Ang II, havde en højere andel af opfyldelse af MAP-målet på ≥ 75 mmHg eller en ≥ 10 mmHg stigning i MAP efter 3 timer sammenlignet med placebo (69,9 % vs. 23,4 %; p <0,001). Patienter, der fik angiotensin II, havde også lavere noradrenalinbehov efter 3 timer og lavere kardiovaskulær SOFA-score efter 48 timer. Efterfølgende post-hoc analyser har vist, at patienter, der fik angiotensin II, var mere tilbøjelige til at blive frigjort fra nyresubstitutionsterapi (RRT) inden for 7 dage (38 % Ang II versus 15 % placebo; p = 0,007). De, der kunne have gavn af Ang II inkluderede patienter med akut fysiologisk og kronisk helbredsevaluering (APACHE) II-score ≥ 30, dem med forhøjet renin og lavere baseline Ang II-niveauer og patienter med svær ARDS med partialtryk af oxygen (PaO2)/fraktion af indåndet oxygen (FiO2) forhold < 100. I 2019 godkendte Det Europæiske Lægeagentur angiotensin II som en vasokonstriktor til at hæve blodtrykket hos patienter med septisk eller andet distributivt shock, som forbliver hypotensive på trods af tilstrækkelig volumenrestitution og anvendelse af katekolaminer og andre tilgængelige vasopressorterapier.

Noradrenalin anbefales i øjeblikket af konsensusretningslinjen som den første linje vasopressor til COVID-19 patienter med vasodilatatorisk shock. Der er ikke tilstrækkelig evidens til at udstede en behandlingsanbefaling om brugen af ​​angiotensin II hos kritisk syge voksne med bekræftet COVID-19-infektion med ARDS og vasodilatorisk shock. Derfor sigter denne undersøgelse på at sammenligne effektiviteten af ​​angiotensin II som en add-on vasopressor med optimeret standardbehandling.

Kritisk syge patienter med COVID-19-infektion får også ofte Anakinra for at modulere det inflammatoriske respons. Efterforskerne vil også gerne indsamle data fra patienter behandlet med og uden Anakinra.