Az angiotenzin II hatásossága és biztonságossága akut légzési distressz szindrómában szenvedő, koronavírus-betegségben (COVID)-19 szenvedő betegeknél (ACES)

A COVID-19 egy gyorsan fejlődő világjárvány, amelyben az összes beteg körülbelül 5%-át kell intenzív osztályra felvenni. A COVID-19-vel fertőzött, kritikus állapotú betegek 40%-ában ARDS-t találnak, több mint 25%-uk igényel folyamatos vesepótló kezelést, és több mint 10%-ban alakul ki értágító sokk. Jelenleg a szupportív kezelés a fő kezelés, amely folyadék adagolással és vazopresszorokkal segíti a hemodinamikai támogatást és a tüdővédő lélegeztetést súlyos légzési elégtelenségben szenvedő betegeknél. A célzott gyógyszerek, vírusellenes terápiák és vakcinák kifejlesztése és tanulmányozása jelenleg is folyik. A mai napig nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték arra, hogy bármelyik gyógyszert a másikkal szemben ajánlja.

Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) rendszer egyik fő terméke. Kezdetben a renint hipotenzió, a szimpatikus idegrendszer aktiválása és a disztális tubulusokba való csökkent nátriumszállítás okozza. A renin ezután serkenti az angiotenzinogén angiotenzin I-vé történő átalakulását. Az angiotenzin I-et angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hasítja angiotenzin II-vé. Az ACE egy endotéliumhoz kötött ektoenzim, amelyet a pulmonalis endotélium és az endotélium termel a szisztémás keringésből.

Az angiotenzin II-nek számos hatása van, főleg az AT-1 receptorokon keresztül emeli a vérnyomást, ezáltal közvetlen érszűkületet okoz, serkenti a vazopresszin felszabadulását a víz visszaszívásához, és serkenti az aldoszteron felszabadulását a mellékvesékből. Az angiotenzin II-t az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2_) alakítja át angiotenzinné(1-7). Az angiotenzin(1-7) értágító, gyulladásgátló és antiapoptotikus tulajdonságokkal rendelkezik.

A RAAS rendszer túl- vagy alulstimulált lehet szepszis alatt. A tüdőérrendszert érintő betegségek pl. az akut légzési distressz szindróma (ARDS) vagy az endotoxaemia megváltoztathatja az ACE működését. A vizsgálatok kimutatták, hogy az alacsonyabb Ang II- és ACE-szintű betegek nagyobb valószínűséggel haltak meg. Ezenkívül az AT-1 receptorokat leszabályozzák a megnövekedett gyulladásos citokinek, ezáltal csökken a vazopresszor válasz szepszises betegekben. Az ARDS-ben szenvedő COVID-19 betegeknél négy mechanizmust javasoltak a hiányos funkcionális ACE-re. Először is, az angiotenzin II nem megfelelő termelése csökkenti az AT-1 receptor aktivációt, ami értágulathoz és hipotenzióhoz vezet. Másodszor, szubsztrátjának, az angiotenzin I-nek felhalmozódása az angiotenzin I angiotenzinné (1-7) történő lebontásához vezet, ami további értágulatot okoz. Harmadszor, az angiotenzin(1-7) aktiválja a nitrogén-monoxid (NO) szintázt, serkenti a NO termelését, amely egy másik erős értágító. Végül, a diszfunkcionális ACE rontja a bradikinin ACE-függő hidrolízisét, amely egy másik értágító anyag. Ezenkívül kimutatták, hogy a COVID-19 kötődik az ACE2 receptorhoz a sejtek bejutása és a vírus replikációja érdekében. In vitro kimutatták, hogy az angiotenzin II internalizációval és lebontással leszabályozza az ACE2-t mind egér, mind humán modellben.

Ezért az exogén angiotenzin II-t erős érszűkítőként javasolják a COVID-19-hez kapcsolódó, értágító sokkkal járó ARDS-ben. Számos tanulmány, köztük egy nemrégiben végzett randomizált, kontrollos vizsgálat is kimutatta, hogy az angiotenzin II hatékony vazopresszor. Az eddigi legnagyobb vizsgálatban 321 beteget randomizáltak Ang II-re (n=163) vagy placebóra (n=158). A bevont betegek többsége szepszisben szenvedett (80,7%). Azokat a betegeket vettük figyelembe, akik 18 évesnél idősebbek értágító sokkban, amely 55 és 70 Hgmm közötti átlagos artériás nyomás (MAP) volt, és legalább 6 órán keresztül ≥ 0,2 mcg/ttkg/perc noradrenalin-ekvivalens dózist igényeltek, és legalább 6 órán keresztül kaptak legalább 25 ml/kg krisztalloid az elmúlt 24 órában, és megfelelt az alábbi kritériumok valamelyikének; szívindex több mint 2,3 l/perc, centrális vénás oxigéntelítettség (ScvO2) > 70%, vagy centrális vénás nyomás (CVP) > 8 Hgmm. Az Ang II-re randomizált betegeknél nagyobb arányban értek el ≥ 75 Hgmm-es MAP-célt vagy ≥ 10 Hgmm-es MAP-növekedést a 3 órában, mint a placebónál (69,9% vs 23,4%; p <0,001). Az angiotenzin II-t kapó betegek noradrenalinigénye szintén alacsonyabb volt 3 órában, és alacsonyabb kardiovaszkuláris SOFA-pontszám 48 órában. A későbbi post-hoc elemzések kimutatták, hogy az angiotenzin II-t kapó betegek nagyobb valószínűséggel szabadultak fel 7 napon belül a vesepótló kezelésből (RRT) (38% Ang II versus 15% placebo; p = 0,007). Azok, akiknek előnyös lehet az Ang II, a következők voltak: betegek, akiknek akut fiziológiai és krónikus egészségi állapot értékelése (APACHE) II pontszáma ≥ 30, akik emelkedett reninszinttel és alacsonyabb kiindulási Ang II-szinttel, valamint súlyos ARDS-ben szenvedő betegek parciális oxigénnyomással (PaO2) / hányadosa. belélegzett oxigén (FiO2) arány < 100. 2019-ben az Európai Orvosi Ügynökség jóváhagyta az angiotenzin II-t érszűkítőként, hogy emelje a vérnyomást olyan szeptikus vagy egyéb disztributív sokkban szenvedő betegeknél, akik a megfelelő térfogat-visszaállítás, valamint a katekolaminok és más elérhető vazopresszor terápiák alkalmazása ellenére hipotenzisek maradnak.

A konszenzusos irányelv jelenleg a noradrenalint ajánlja első vonalbeli vazopresszorként értágító sokkban szenvedő COVID-19 betegek számára. Nincs elegendő bizonyíték ahhoz, hogy kezelési ajánlást adjunk ki az angiotenzin II alkalmazására olyan kritikus állapotú felnőtteknél, akiknél ARDS-sel és értágító sokkkal igazolt COVID-19-fertőzés áll fenn. Ezért ennek a tanulmánynak az a célja, hogy összehasonlítsa az angiotenzin II, mint kiegészítő vazopresszor hatékonyságát az optimalizált kezelési színvonallal.

A COVID-19 fertőzésben szenvedő, kritikus állapotú betegek gyakran Anakinrát is kapnak a gyulladásos válasz modulálására. A kutatók az Anakinrával és anélkül kezelt betegek adatait is szeretnék gyűjteni.