코로나바이러스 감염증(COVID)-19 급성호흡곤란증후군 환자에서 안지오텐신 II 사용의 효능 및 안전성 (ACES)

COVID-19는 빠르게 진화하는 전염병으로 모든 환자의 약 5%가 중환자실에 입원해야 합니다. COVID-19에 감염된 중환자에서 ARDS는 40%에서 발견되고, 25% 이상은 지속적인 신대체 요법이 필요하며, 10% 이상은 혈관확장성 쇼크가 발생합니다. 현재 지지 요법은 중증 호흡 부전 환자의 혈역학 지원 및 폐 보호 환기를 위한 수액 투여 및 승압제와 함께 주요 치료법입니다. 현재 표적 약물, 항바이러스 요법 및 백신이 개발되고 연구되고 있습니다. 현재까지 어떤 약물을 다른 약물보다 권장할 만한 증거가 불충분합니다.

안지오텐신 II는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 시스템의 주요 산물입니다. 초기에 레닌은 저혈압, 교감신경계의 활성화, 원위 세뇨관으로의 나트륨 전달 감소에 의해 분비됩니다. 그런 다음 레닌은 안지오텐시노겐이 안지오텐신 I로 전환되도록 자극합니다. 안지오텐신 I은 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 안지오텐신 II로 절단됩니다. ACE는 전신 순환에서 폐 내피와 내피에 의해 생성되는 내피 결합 외부 효소입니다.

안지오텐신 II는 주로 AT-1 수용체를 통한 혈압 상승으로 직접적인 혈관 수축, 수분 재흡수를 위한 바소프레신 ​​방출 자극, 부신에서 알도스테론 방출 자극 등 다양한 효과가 있습니다. 안지오텐신 II는 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2_. 안지오텐신(1-7)은 혈관확장, 항염증 및 세포사멸 방지 특성을 가지고 있습니다.

RAAS 시스템은 패혈증 동안 과도하거나 과소 자극될 수 있습니다. 폐 혈관계를 포함하는 질병, 예. 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 내독소혈증은 ACE 기능을 변경할 수 있습니다. 연구에 따르면 Ang II 및 ACE 수치가 낮은 환자는 사망할 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다. 또한 AT-1 수용체는 증가된 염증성 사이토카인으로부터 하향 조절되므로 패혈증 환자의 혈압 상승 반응이 감소합니다. ARDS가 있는 COVID-19 환자에서 기능적 ACE 결핍에 대한 반응으로 네 가지 메커니즘이 제안됩니다. 첫째, 안지오텐신 II의 부적절한 생산은 AT-1 수용체 활성화를 감소시켜 혈관 확장 및 저혈압을 유발합니다. 둘째, 그 기질인 안지오텐신 I의 축적은 안지오텐신 I의 안지오텐신(1-7)으로의 이화 작용을 일으켜 추가 혈관 확장을 유발합니다. 셋째, 안지오텐신(1-7)은 산화질소(NO) 합성 효소를 활성화하고 또 다른 강력한 혈관 확장제인 산화질소의 생성을 자극합니다. 마지막으로 기능 장애 ACE는 또 다른 혈관 확장 물질인 bradykinin의 ACE 의존 가수분해를 손상시킵니다. 또한 COVID-19는 세포 진입 및 바이러스 복제를 위해 ACE2 수용체에 결합하는 것으로 나타났습니다. 안지오텐신 II는 시험관 내에서 마우스 및 인간 모델 모두에서 내재화 및 분해에 의해 ACE2를 하향 조절하는 것으로 나타났습니다.

따라서 외인성 안지오텐신 II는 혈관확장성 쇼크가 있는 COVID-19 관련 ARDS에서 강력한 혈관수축제로 제안됩니다. 최근의 무작위 대조 시험을 포함한 여러 연구에서 안지오텐신 II가 효과적인 승압제로 나타났습니다. 현재까지 가장 큰 시험에서 321명의 환자가 Ang II(n=163) 또는 위약(n=158)에 무작위 배정되었습니다. 포함된 환자의 대부분은 패혈증이 있었습니다(80.7%). 평균 동맥압(MAP)이 55~70mmHg로 정의되고 최소 6시간 동안 노르에피네프린 등가 용량 ≥ 0.2mcg/kg/min을 필요로 하는 혈관 확장성 쇼크가 있는 18세 이상의 환자가 포함되었습니다. 지난 24시간 동안 25 mL/kg 결정체, 그리고 다음 기준 중 하나를 충족함; 심박수 2.3L/min 이상, 중심정맥산소포화도(ScvO2) > 70%, 또는 중심정맥압(CVP) > 8mmHg. Ang II에 무작위 배정된 환자는 위약에 비해 3시간에 75mmHg 이상의 MAP 목표를 충족하거나 MAP가 10mmHg 이상 증가하는 비율이 더 높았습니다(69.9% 대 23.4%; p <0.001). 안지오텐신 II를 투여받은 환자는 3시간에 노르아드레날린 요구량이 더 낮았고 48시간에 심혈관 SOFA 점수가 더 낮았습니다. 후속 사후 분석에서는 안지오텐신 II를 투여받은 환자가 7일 이내에 신대체 요법(RRT)에서 해방될 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다(Ang II 38% 대 위약 15%; p = 0.007). Ang II의 혜택을 받을 수 있는 환자에는 APACHE(급성 생리학적 및 만성 건강 평가) II 점수가 30 이상인 환자, 레닌이 상승하고 Ang II 기준선 수치가 낮은 환자, 산소 분압(PaO2)/분율 흡입 산소(FiO2) 비율 < 100. 2019년 유럽의료청(European Medical Agency)은 안지오텐신 II를 적절한 용적 회복과 카테콜아민 및 기타 이용 가능한 승압제 요법의 적용에도 불구하고 저혈압 상태를 유지하는 패혈성 쇼크 또는 기타 분배성 쇼크 환자의 혈압을 높이기 위한 혈관수축제로 승인했습니다.

노르아드레날린은 현재 혈관확장성 쇼크가 있는 COVID-19 환자를 위한 1차 혈압상승제로 컨센서스 가이드라인에 의해 권장됩니다. ARDS 및 혈관확장성 쇼크를 동반한 COVID-19 감염이 확인된 성인 중환자에게 안지오텐신 II 사용에 대한 치료 권장사항을 제시하기에는 근거가 불충분합니다. 따라서 이 연구의 목적은 최적화된 치료 표준과 함께 애드온 승압제로서 안지오텐신 II의 효능을 비교하는 것입니다.

COVID-19 감염이 있는 중환자도 종종 염증 반응을 조절하기 위해 아나킨라를 투여받습니다. 조사관은 또한 아나킨라로 치료받은 환자와 아나킨라 없이 치료받은 환자의 데이터를 수집하고자 합니다.