血管紧张素 II 在冠状病毒病（COVID）-19 例急性呼吸窘迫综合征患者中的疗效和安全性 (ACES)

COVID-19 是一种迅速发展的大流行病，大约 5% 的患者需要入住重症监护病房。 在感染 COVID-19 的危重患者中，40% 出现 ARDS，超过 25% 需要持续的肾脏替代治疗，超过 10% 出现血管扩张性休克。 目前，支持治疗是主要治疗方法，包括输液和血管加压药以支持严重呼吸衰竭患者的血流动力学和肺保护性通气。 靶向药物、抗病毒疗法和疫苗目前仍在开发和研究中。 迄今为止，没有足够的证据推荐任何药物优于另一种药物。

血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统的主要产物。 最初，肾素的分泌是由于低血压、交感神经系统激活和向远曲小管输送的钠减少。 肾素然后刺激血管紧张素原转化为血管紧张素 I。血管紧张素 I 被血管紧张素转化酶 (ACE) 裂解为血管紧张素 II。 ACE 是由肺内皮和体循环中的内皮产生的内皮结合胞外酶。

血管紧张素 II 具有多种作用，主要是通过 AT-1 受体升高血压，从而引起直接血管收缩、刺激血管加压素释放以进行水重吸收以及刺激肾上腺释放醛固酮。 血管紧张素 II 通过血管紧张素转换酶 2 (ACE2_. 血管紧张素 (1-7) 具有血管扩张、抗炎和抗细胞凋亡的特性。

RAAS 系统在败血症期间可能被过度刺激或刺激不足。 涉及肺血管系统的疾病，例如 急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 或内毒素血症可改变 ACE 功能。 研究表明，Ang II 和 ACE 水平较低的患者更容易死亡。 此外，AT-1 受体因炎性细胞因子增加而下调，因此脓毒症患者的血管升压反应减弱。 在患有 ARDS 的 COVID-19 患者中，针对功能性 ACE 缺陷提出了四种机制。 首先，血管紧张素 II 的生成不足导致 AT-1 受体激活减少，从而导致血管扩张和低血压。 其次，其底物血管紧张素 I 的积累导致血管紧张素 I 分解代谢为血管紧张素 (1-7)，从而导致进一步的血管舒张。 第三，血管紧张素 (1-7) 激活一氧化氮 (NO) 合酶，刺激另一种强效血管扩张剂 NO 的产生。 最后，功能失调的 ACE 会损害缓激肽的 ACE 依赖性水解，缓激肽是另一种血管扩张物质。 此外，COVID-19 已被证明与 ACE2 受体结合，用于细胞进入和病毒复制。 在小鼠和人体模型中，血管紧张素 II 已在体外显示通过内化和降解下调 ACE2。

因此，外源性血管紧张素 II 被提议作为 COVID-19 相关 ARDS 伴血管舒张性休克的有效血管收缩剂。 几项研究，包括最近的一项随机对照试验，已表明血管紧张素 II 是一种有效的血管加压药。 在迄今为止最大规模的试验中，321 名患者被随机分配到 Ang II (n=163) 或安慰剂组 (n=158)。 大多数纳入的患者患有败血症 (80.7%)。 纳入的患者年龄超过 18 岁，患有血管舒张性休克，定义为平均动脉压 (MAP) 在 55 至 70 mmHg 之间，需要去甲肾上腺素等效剂量 ≥ 0.2 mcg/kg/min 至少 6 小时，至少接受过最近 24 小时内使用 25 mL/kg 晶体液，并符合以下任一标准；心脏指数超过 2.3 L/min，中心静脉血氧饱和度 (ScvO2) > 70%，或中心静脉压 (CVP) > 8 mmHg。 与安慰剂组相比，随机分配到 Ang II 组的患者在 3 小时内达到 MAP ≥ 75 mmHg 目标或 MAP 增加≥ 10 mmHg 的比例更高（69.9% 对 23.4%；p <0.001）。 接受血管紧张素 II 治疗的患者在 3 小时时对去甲肾上腺素的需求也较低，在 48 小时时心血管 SOFA 评分也较低。 随后的事后分析表明，接受血管紧张素 II 治疗的患者更有可能在 7 天内从肾脏替代治疗 (RRT) 中解放出来（38% Ang II 对 15% 安慰剂；p = 0.007）。 可能受益于 Ang II 的患者包括急性生理和慢性健康评估 (APACHE) II 评分≥ 30 的患者、肾素升高和基线 Ang II 水平较低的患者，以及氧分压 (PaO2)/分数为吸入氧 (FiO2) 比率 < 100。 2019 年，欧洲医疗机构批准血管紧张素 II 作为一种血管收缩剂，用于提高脓毒性或其他分布性休克患者的血压，这些患者尽管已充分恢复容量并应用儿茶酚胺和其他可用的血管加压疗法，但仍保持低血压。

共识指南目前推荐去甲肾上腺素作为 COVID-19 血管扩张性休克患者的一线升压药。 没有足够的证据来发布关于在确诊 COVID-19 感染伴 ARDS 和血管舒张性休克的危重成人中使用血管紧张素 II 的治疗建议。 因此，本研究旨在比较血管紧张素 II 作为附加血管加压药与优化护理标准的疗效。

感染 COVID-19 的危重患者也经常接受阿那白滞素来调节炎症反应。 研究人员还想收集接受和不接受阿那白滞素治疗的患者的数据。