Эффективность и безопасность применения ангиотензина II у пациентов с коронавирусной болезнью (COVID)-19 с острым респираторным дистресс-синдромом (ACES)

COVID-19 — это быстро развивающаяся пандемия, при которой примерно 5% всех пациентов нуждаются в госпитализации в отделение интенсивной терапии. У тяжелобольных пациентов, инфицированных COVID-19, ОРДС обнаруживают у 40%, более чем у 25% требуется постоянная заместительная почечная терапия, более чем у 10% развивается вазодилататорный шок. В настоящее время поддерживающая терапия является основным методом лечения с введением жидкости и вазопрессоров для гемодинамической поддержки и вентиляцией легких с защитой легких у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью. В настоящее время разрабатываются и изучаются таргетные препараты, противовирусная терапия и вакцины. На сегодняшний день нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать какой-либо препарат вместо другого.

Ангиотензин II является основным продуктом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Первоначально ренин секретируется при гипотензии, активации симпатической нервной системы и уменьшении поступления натрия в дистальные канальцы. Затем ренин стимулирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин I. Ангиотензин I расщепляется до ангиотензина II под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АПФ представляет собой эндотелий-связанный эктофермент, продуцируемый легочным эндотелием и эндотелием системного кровообращения.

Ангиотензин II оказывает множество эффектов, в основном повышение артериального давления через рецепторы AT-1, тем самым вызывая прямую вазоконстрикцию, стимуляцию высвобождения вазопрессина для реабсорбции воды и стимуляцию высвобождения альдостерона из надпочечников. Ангиотензин II превращается в ангиотензин (1-7) с помощью ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2_. Ангиотензин (1-7) обладает сосудорасширяющими, противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами.

Система РААС может быть чрезмерно или недостаточно стимулирована во время сепсиса. Заболевания, поражающие легочную сосудистую систему, например. острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) или эндотоксемия могут изменить функцию АПФ. Исследования показали, что пациенты с более низкими уровнями Ang II и ACE чаще умирают. Кроме того, рецепторы AT-1 подавляются из-за повышения воспалительных цитокинов, следовательно, снижается вазопрессорный ответ у пациентов с сепсисом. У пациентов с COVID-19 с ОРДС предлагается четыре механизма в ответ на дефицит функционального АПФ. Во-первых, неадекватная продукция ангиотензина II приводит к снижению активации рецептора АТ-1, что приводит к вазодилатации и гипотензии. Во-вторых, накопление его субстрата, ангиотензина I, приводит к катаболизму ангиотензина I в ангиотензин (1-7), что вызывает дальнейшее расширение сосудов. В-третьих, ангиотензин (1-7) активирует синтазу оксида азота (NO), стимулирует выработку NO, другого мощного сосудорасширяющего средства. Наконец, дисфункция АПФ нарушает АПФ-зависимый гидролиз брадикинина, другого сосудорасширяющего вещества. Кроме того, было показано, что COVID-19 связывается с рецептором ACE2 для проникновения в клетку и репликации вируса. Было показано, что in vitro ангиотензин II подавляет ACE2 путем интернализации и деградации как в мышиных, так и в человеческих моделях.

Таким образом, экзогенный ангиотензин II предлагается в качестве мощного сосудосуживающего средства при ОРДС, связанном с COVID-19, с вазодилататорным шоком. Несколько исследований, в том числе недавнее рандомизированное контролируемое исследование, показали, что ангиотензин II является эффективным вазопрессором. В крупнейшем на сегодняшний день исследовании 321 пациент был рандомизирован в группу Ang II (n=163) или плацебо (n=158). У большинства включенных пациентов был сепсис (80,7%). Пациенты были включены, если они были старше 18 лет с вазодилататорным шоком, определяемым как среднее артериальное давление (САД) между 55 и 70 мм рт. 25 мл/кг кристаллоидов в течение последних 24 часов и соответствие любому из следующих критериев; сердечный индекс более 2,3 л/мин, центральная венозная сатурация кислорода (ScvO2) > 70% или центральное венозное давление (ЦВД) > 8 мм рт. Пациенты, которые были рандомизированы в группу Ang II, имели более высокую долю достижения целевого уровня САД ≥ 75 мм рт. ст. или увеличения САД на ≥ 10 мм рт. ст. через 3 часа по сравнению с плацебо (69,9% против 23,4%; p <0,001). Пациенты, получавшие ангиотензин II, также имели более низкую потребность в норадреналине через 3 часа и более низкий сердечно-сосудистый балл по шкале SOFA через 48 часов. Последующие ретроспективные анализы показали, что пациенты, получавшие ангиотензин II, с большей вероятностью избавлялись от заместительной почечной терапии (ЗПТ) в течение 7 дней (38% ангиотензина II по сравнению с 15% плацебо; p = 0,007). Те, кому может быть полезен Ang II, включали пациентов с острой физиологической и хронической оценкой здоровья (APACHE) II балла ≥ 30, пациентов с повышенным уровнем ренина и более низкими исходными уровнями Ang II, а также пациентов с тяжелым ОРДС с парциальным давлением кислорода (PaO2) / фракцией соотношение кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO2) < 100. В 2019 году Европейское медицинское агентство одобрило ангиотензин II в качестве вазоконстриктора для повышения артериального давления у пациентов с септическим или другим дистрибутивным шоком, у которых сохраняется гипотензия, несмотря на адекватное восстановление объема и применение катехоламинов и других доступных вазопрессорных препаратов.

Норадреналин в настоящее время рекомендован консенсусным руководством в качестве вазопрессора первой линии для пациентов с COVID-19 с вазодилататорным шоком. Недостаточно доказательств для выдачи рекомендаций по лечению по применению ангиотензина II у взрослых в критическом состоянии с подтвержденной инфекцией COVID-19 с ОРДС и вазодилататорным шоком. Таким образом, это исследование направлено на сравнение эффективности ангиотензина II в качестве дополнительного вазопрессора с оптимизированным стандартом лечения.

Критически больные пациенты с инфекцией COVID-19 также часто получают Анакинру для модуляции воспалительной реакции. Исследователи также хотели бы собрать данные о пациентах, получавших лечение Анакинрой и без нее.