Rogaratinib, Palbociclib et Fulvestrant chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. (ROGABREAST)

Critère d'intégration:

1. Femmes ≥18 ans.
2. Diagnostic du cancer du sein non résécable métastatique ou localement avancé.
3. Capacité à comprendre et à signer le PIS/ICF pour les tests FGFR. Les tests FGFR seront effectués de manière centralisée au CNIO (RNAscope et FISH).
4. Capacité à comprendre et à signer le PIS / ICF écrit pour l'éligibilité au traitement de l'étude.
5. Disponibilité d'échantillons de biopsie tumorale frais pour l'expression de l'ARNm FGFR1/3 et les tests FISH.
6. Positivité des récepteurs hormonaux définie par au moins 5 % de positivité de ER et/ou PR (aucun test de laboratoire central n'est requis).
7. Positivité de FGFR1/2/3 par RNA-scope et/ou FISH.
8. Les patients doivent avoir suivi une ligne de traitement hormonale antérieure pour la maladie métastatique, avec de l'anastrozole, du létrozole ou de l'exémestane, plus un inhibiteur du cycle cellulaire (palbociclib, ribociclib ou abemaciclib).
9. Récupération des toxicités des régimes précédents à un niveau égal ou inférieur au grade II tolérable.
10. HER2-négativité (Herceptest 0+, 1+ ou 2+ avec FISH/CISH/SISH négatif).
11. Statut de performance ECOG de 0/1.
12. Espérance de vie > 24 semaines.

13. Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins, telle qu'évaluée par les exigences du laboratoire :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3
    2. Hémoglobine ≥ 10 g/dL (sans transfusion ni érythropoïétine .
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
    4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
    5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN
    6. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 fois la LSN
    7. Lipase et amylase ≤ 2 × LSN.
    8. Albumine sérique ≥ 2,5 g/dl.
    9. Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m2
14. INR ≤ 1,5 × LSN et PTT ou PTT activé (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
15. Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer.
16. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace lorsqu'elles sont sexuellement actives.
17. Maladie évaluable selon les critères RECIST 1.1.

Critère d'exclusion:

1. Participation à la planification et/ou à la réalisation de l'étude.
2. Inscription antérieure dans la présente étude.

3. Cancer antérieur ou concomitant, sauf :

   1. Carcinome cervical in situ.
   2. Carcinome basocellulaire traité ou cancer épidermoïde de la peau.
   3. Tout autre cancer traité de manière curative > 3 ans avant la première administration du médicament à l'étude.
4. Recevoir la dernière dose de traitement anticancéreux au moins 21 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
5. Les effets toxiques aigus d'une chimiothérapie anticancéreuse ou d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement normalisés
6. La thérapie anticancéreuse est définie comme tout agent ou combinaison d'agents ayant une activité antitumorale cliniquement prouvée
7. Traitement antérieur avec des thérapies dirigées anti-FGFR.
8. Irradiation de lésions osseuses isolées avec risque de fracture. L'acide zolédronique ou le dénosumab commencé avant l'enregistrement de l'essai est autorisé.
9. Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques.

10. Antécédents ou état actuel d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée, y compris l'une des conditions suivantes :

    1. Insuffisance cardiaque congestive, angor instable (symptômes d'angor au repos) ou
    2. Angine d'apparition récente
    3. Infarctus du myocarde (IM).
    4. Arythmies cardiaques instables nécessitant un traitement anti-arythmique.
    5. Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus, doivent suivre un régime médical stable.
11. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

12. Virus de l'hépatite B actif ou infection à l'hépatite C nécessitant un traitement.

    1. Les patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB sont éligibles si l'ADN du VHB est négatif.
    2. Les patients positifs pour le virus de l'hépatite C ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
13. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude, ou l'incapacité à se conformer à l'étude et aux procédures de suivi.
14. Participation antérieure ou concomitante à une autre étude clinique avec des médicaments expérimentaux.
15. Tuberculose active.
16. Infections cliniquement actives.
17. Traitement par thérapie orale ou i.v. antibiotiques.
18. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques sont éligibles.
19. Trouble convulsif nécessitant des médicaments.
20. Histoire de l'allogreffe d'organe.
21. Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
22. Toute hémorragie / événement hémorragique CTCAE v.5.0 ≥ Grade 3.
23. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
24. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation.
25. Toute condition de malabsorption.
26. Diagnostic actuel de tout trouble rétinien, y compris le décollement de la rétine, le décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED), la rétinopathie séreuse ou l'occlusion de la veine rétinienne.
27. Neuropathie sensorielle périphérique de CTCAE v.5.0 Grade 2 ou supérieur.
28. Preuve actuelle de l'altération endocrinienne de l'homéostasie du phosphate de calcium.
29. Traitements concomitants connus pour augmenter les taux de phosphate sérique.
30. Toute condition instable ou susceptible de compromettre la sécurité du patient et sa conformité à l'étude.
31. Allaitement maternel.
32. Utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et d'inducteurs puissants du CYP3A4.
33. Greffe de moelle osseuse autologue ou sauvetage de cellules souches.
34. Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante.
35. Insuffisance rénale nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.
36. Pression artérielle systolique/diastolique ≤ 100/60 mmHg et fréquence cardiaque simultanée ≥ 100/min.
37. Incapacité à avaler des comprimés oraux.
38. Affiliation étroite avec le site expérimental ; par exemple. un parent proche de l'enquêteur ou une personne à charge.
39. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
40. Événements thrombotiques artériels ou veineux ou événements emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.