Rogaratinib, Palbociclib e Fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario. (ROGABREAST)

Criterio di inclusione:

1. Donne ≥18 anni.
2. Diagnostica del carcinoma mammario non resecabile metastatico o localmente avanzato.
3. Capacità di comprensione e firma del PIS/ICF per il test FGFR. I test FGFR saranno eseguiti centralmente presso il CNIO (RNAscope e FISH).
4. Capacità di comprendere e firmare il PIS/ICF scritto per l'idoneità al trattamento di studio.
5. Disponibilità di campioni freschi di biopsia del tumore per l'espressione dell'mRNA di FGFR1/3 e il test FISH.
6. Positività del recettore ormonale definita da almeno il 5% di positività di ER e/o PR (non è richiesto alcun test di laboratorio centrale).
7. Positività di FGFR1/2/3 mediante RNA-scope e/o FISH.
8. I pazienti devono essere stati sottoposti a una precedente linea di trattamento ormonale per malattia metastatica, con anastrozolo, letrozolo o exemestane, più un inibitore del ciclo cellulare (palbociclib, ribociclib o abemaciclib).
9. Recupero delle tossicità dai regimi precedenti a un grado II uguale o inferiore a quello tollerabile.
10. HER2-negatività (Herceptest 0+, 1+ o 2+ con FISH/CISH/SISH negativo).
11. Performance status ECOG di 0/1.
12. Aspettativa di vita >24 settimane.

13. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai requisiti di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3
    2. Emoglobina ≥ 10 g/dL (senza trasfusione o eritropoietina .
    3. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
    4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN).
    5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN
    6. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte ULN
    7. Lipasi e amilasi ≤ 2 × ULN.
    8. Albumina sierica ≥ 2,5 g/dl.
    9. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m2
14. INR ≤ 1,5 × ULN e PTT o PTT attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
15. Test di gravidanza su siero negativo nelle donne in età fertile.
16. Le donne in età riproduttiva devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace quando sono sessualmente attive.
17. Malattia valutabile secondo i criteri RECIST 1.1.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio.
2. Precedente iscrizione al presente studio.

3. Cancro precedente o concomitante tranne:

   1. Carcinoma cervicale in situ.
   2. Carcinoma basocellulare trattato o carcinoma cutaneo a cellule squamose.
   3. - Qualsiasi altro tumore trattato in modo curativo> 3 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
4. Ricevere l'ultima dose di terapia antitumorale almeno 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
5. Gli effetti tossici acuti della precedente chemioterapia o immunoterapia antitumorale devono essere completamente normalizzati
6. La terapia antitumorale è definita come qualsiasi agente o combinazione di agenti con attività antitumorale clinicamente dimostrata
7. Precedente trattamento con terapie dirette anti-FGFR.
8. Irradiazione di singole lesioni ossee con rischio di frattura. L'acido zoledronico o il denosumab iniziato prima della registrazione dello studio è consentito.
9. Cervello metastatico sintomatico o tumori meningei.

10. Anamnesi o condizione attuale di una malattia cardiovascolare incontrollata inclusa una delle seguenti condizioni:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile (sintomi di angina a riposo) o
    2. Angina di nuova insorgenza
    3. Infarto del miocardio (MI).
    4. Aritmie cardiache instabili che richiedono terapia antiaritmica.
    5. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra, devono seguire un regime medico stabile.
11. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

12. Virus attivo dell'epatite B o infezione da epatite C che richiede trattamento.

    1. I pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta sono idonei se HBV DNA è negativo.
    2. I pazienti positivi per il virus dell'epatite C sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
13. Qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio, o incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.
14. Partecipazione precedente o concomitante a un altro studio clinico con medicinali sperimentali.
15. Tubercolosi attiva.
16. Infezioni clinicamente attive.
17. Trattamento con terapia orale o i.v. antibiotici.
18. Sono ammissibili i pazienti che ricevono antibiotici profilattici.
19. Disturbo convulsivo che richiede farmaci.
20. Storia dell'allotrapianto d'organo.
21. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia.
22. Qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento CTCAE v.5.0 ≥ Grado 3.
23. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
24. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione.
25. Qualsiasi condizione di malassorbimento.
26. Diagnosi attuale di qualsiasi disturbo retinico compreso il distacco della retina, il distacco dell'epitelio del pigmento retinico (RPED), la retinopatia sierosa o l'occlusione della vena retinica.
27. Neuropatia sensoriale periferica di CTCAE v.5.0 Grado 2 o superiore.
28. Prove attuali di alterazione endocrina dell'omeostasi del fosfato di calcio.
29. Terapie concomitanti note per aumentare i livelli sierici di fosfato.
30. Qualsiasi condizione che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio.
31. Allattamento al seno.
32. Uso di inibitori forti di CYP3A4 e induttori forti di CYP3A4.
33. Trapianto di midollo osseo autologo o salvataggio di cellule staminali.
34. Chirurgia maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa.
35. Insufficienza renale che richiede dialisi peritoneale o emodialisi.
36. Pressione arteriosa sistolica/diastolica ≤ 100/60 mmHg e frequenza cardiaca concomitante ≥ 100/min.
37. Incapacità di deglutire compresse orali.
38. Stretta affiliazione con il sito sperimentale; per esempio. un parente stretto dell'investigatore o una persona a carico.
39. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
40. Eventi trombotici arteriosi o venosi o eventi embolici come accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda o embolia polmonare.