Rogaratynib, palbociclib i fulwestrant u pacjentów z rakiem piersi. (ROGABREAST)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety w wieku ≥18 lat.
2. Diagnostyka przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego raka piersi.
3. Umiejętność zrozumienia i podpisania PIS/ICF do testów FGFR. Testy FGFR będą wykonywane centralnie w CNIO (RNAscope i FISH).
4. Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnego PIS/ICF w celu zakwalifikowania się do badania.
5. Dostępność świeżej próbki biopsyjnej guza do badania ekspresji mRNA FGFR1/3 i testu FISH.
6. Obecność receptorów hormonalnych zdefiniowana jako co najmniej 5% dodatnich wyników ER i/lub PR (nie jest wymagane badanie w laboratorium centralnym).
7. Pozytywność FGFR1/2/3 za pomocą RNA-scope i/lub FISH.
8. Pacjenci muszą przejść wcześniej hormonalną linię leczenia raka z przerzutami, z anastrozolem, letrozolem lub eksemestanem oraz inhibitorem cyklu komórkowego (palbocyklibem, rybocyklibem lub abemacyklibem).
9. Odzyskiwanie toksyczności z poprzednich schematów do poziomu równego lub niższego od tolerowanego stopnia II.
10. HER2-ujemny (Herceptest 0+, 1+ lub 2+ z ujemnym FISH/CISH/SISH).
11. Stan wydajności ECOG 0/1.
12. Oczekiwana długość życia > 24 tygodnie.

13. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, oceniana na podstawie wymagań laboratoryjnych:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
    2. Hemoglobina ≥ 10 g/dl (bez transfuzji lub erytropoetyny.
    3. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
    4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN).
    5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN
    6. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 razy GGN
    7. Lipaza i amylaza ≤ 2 × GGN.
    8. Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl.
    9. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
14. INR ≤ 1,5 × GGN i PTT lub aktywowany PTT (aPTT) ≤ 1,5 × GGN.
15. Ujemny test ciążowy z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym.
16. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej.
17. Choroba podlegająca ocenie zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

Kryteria wyłączenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania.
2. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.

3. Wcześniejszy lub współistniejący rak, z wyjątkiem:

   1. Rak szyjki macicy in situ.
   2. Leczony rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry.
   3. Każdy inny nowotwór leczony wyleczalnie > 3 lata przed pierwszym podaniem badanego leku.
4. Odbiór ostatniej dawki leku przeciwnowotworowego co najmniej 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Ostre skutki toksyczne wcześniejszej chemioterapii lub immunoterapii przeciwnowotworowej muszą zostać całkowicie znormalizowane
6. Terapia przeciwnowotworowa jest zdefiniowana jako dowolny środek lub kombinacja środków o udowodnionej klinicznie aktywności przeciwnowotworowej
7. Wcześniejsze leczenie terapiami ukierunkowanymi anty-FGFR.
8. Napromienianie pojedynczych zmian kostnych z ryzykiem złamania. Dozwolony jest kwas zoledronowy lub denosumab rozpoczęte przed rejestracją badania.
9. Objawowe przerzuty guzów mózgu lub opon mózgowych.

10. Historia lub obecny stan niekontrolowanej choroby sercowo-naczyniowej, w tym którykolwiek z następujących stanów:

    1. Zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna (objawy spoczynkowej dusznicy bolesnej) lub
    2. Nowo rozpoznana dławica piersiowa
    3. Zawał mięśnia sercowego (MI).
    4. Niestabilne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego.
    5. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów muszą być objęci stabilnym schematem leczenia.
11. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

12. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C wymagające leczenia.

    1. Pacjenci z zakażeniem HBV w przeszłości lub po wyleczeniu zakażenia HBV kwalifikują się, jeśli DNA HBV jest ujemne.
    2. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
13. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania lub niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
14. Uprzedni lub równoczesny udział w innym badaniu klinicznym z badanymi produktami leczniczymi.
15. Aktywna gruźlica.
16. Klinicznie czynne infekcje.
17. Leczenie terapeutyczne doustne lub i.v. antybiotyki.
18. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki.
19. Zaburzenie napadowe wymagające leczenia.
20. Historia alloprzeszczepów narządów.
21. Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii.
22. Dowolny krwotok/krwawienie wg CTCAE v.5.0 ≥ stopnia 3.
23. Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
24. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie.
25. Wszelkie stany złego wchłaniania.
26. Aktualna diagnostyka wszelkich chorób siatkówki, w tym odwarstwienia siatkówki, odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED), retinopatii surowiczej lub niedrożności żyły siatkówki.
27. Obwodowa neuropatia czuciowa CTCAE wersja 5.0 stopnia 2 lub wyższego.
28. Aktualne dowody na endokrynologiczne zmiany homeostazy fosforanu wapnia.
29. Jednoczesne terapie, o których wiadomo, że zwiększają stężenie fosforanów w surowicy.
30. Każdy stan, który jest niestabilny lub może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta i jego zgodności z badaniem.
31. Karmienie piersią.
32. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i silnych induktorów CYP3A4.
33. Autologiczny przeszczep szpiku kostnego lub ratowanie komórek macierzystych.
34. Poważna operacja, otwarta biopsja lub poważny uraz.
35. Niewydolność nerek wymagająca dializy otrzewnowej lub hemodializy.
36. Skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi ≤ 100/60 mmHg i jednoczesna częstość akcji serca ≥ 100/min.
37. Niemożność połknięcia tabletek doustnych.
38. Bliskie powiązanie z ośrodkiem badawczym; np. bliski krewny badacza lub osoba pozostająca na jego utrzymaniu.
39. Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
40. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zdarzenia zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.