Rogaratinib, Palbociclib e Fulvestrant em Pacientes com Câncer de Mama. (ROGABREAST)

Critério de inclusão:

1. Mulheres ≥18 anos.
2. Diagnóstico de câncer de mama metastático ou localmente avançado não ressecável.
3. Capacidade de compreensão e assinatura do PIS/TCL para testes FGFR. O teste de FGFR será realizado centralmente no CNIO (RNAscope e FISH).
4. Capacidade de entender e assinar o PIS/TCLE por escrito para elegibilidade ao tratamento do estudo.
5. Disponibilidade de amostra de biópsia de tumor fresco para expressão de mRNA de FGFR1/3 e teste de FISH.
6. Positividade do receptor hormonal definida por pelo menos 5% de positividade de ER e/ou PR (nenhum teste de laboratório central é necessário).
7. Positividade de FGFR1/2/3 por escopo de RNA e/ou FISH.
8. Os pacientes devem ter feito uma linha de tratamento hormonal anterior para doença metastática, com anastrozol, letrozol ou exemestano, mais um inibidor do ciclo celular (palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe).
9. Recuperação de toxicidades de regimes anteriores para grau II igual ou inferior ao tolerável.
10. HER2-negatividade (Herceptest 0+, 1+ ou 2+ com FISH/CISH/SISH negativo).
11. Status de desempenho ECOG de 0/1.
12. Expectativa de vida > 24 semanas.

13. Medula óssea, função hepática e renal adequadas, avaliadas por requisitos laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3
    2. Hemoglobina ≥ 10 g/dL (sem transfusão ou eritropoetina.
    3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN).
    5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN
    6. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes LSN
    7. Lipase e amilase ≤ 2 × LSN.
    8. Albumina sérica ≥ 2,5 g/dl.
    9. Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m2
14. INR ≤ 1,5 × LSN e PTT ou PTT ativado (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
15. Teste de gravidez sérico negativo em mulheres com potencial para engravidar.
16. Mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes quando sexualmente ativas.
17. Doença avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo.
2. Inscrição prévia no presente estudo.

3. Câncer prévio ou concomitante, exceto:

   1. Carcinoma cervical in situ.
   2. Carcinoma basocelular tratado ou câncer de pele de células escamosas.
   3. Qualquer outro câncer tratado curativamente > 3 anos antes da primeira administração do medicamento do estudo.
4. Receber a última dose da terapia anticancerígena pelo menos 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
5. Os efeitos tóxicos agudos da quimioterapia ou imunoterapia anticancerígena anteriores devem ser completamente normalizados
6. A terapia anticancerígena é definida como qualquer agente ou combinação de agentes com atividade antitumoral clinicamente comprovada
7. Tratamento prévio com terapias dirigidas anti-FGFR.
8. Irradiação de lesões ósseas únicas com risco de fratura. Ácido zoledrônico ou denosumabe iniciado antes do registro do estudo é permitido.
9. Tumores cerebrais ou meníngeos metastáticos sintomáticos.

10. Histórico ou condição atual de uma doença cardiovascular não controlada, incluindo qualquer uma das seguintes condições:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva, angina instável (sintomas de angina em repouso) ou
    2. Angina de início recente
    3. Infarto do miocárdio (IM).
    4. Arritmias cardíacas instáveis ​​que requerem terapia antiarrítmica.
    5. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima, devem estar em um regime médico estável.
11. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

12. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou hepatite C que requer tratamento.

    1. Pacientes com infecção por VHB anterior ou infecção por VHB resolvida são elegíveis se o DNA do VHB for negativo.
    2. Os pacientes positivos para o vírus da hepatite C são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o RNA do HCV.
13. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo, ou na incapacidade de cumprir o estudo e os procedimentos de acompanhamento.
14. Participação anterior ou concomitante em outro estudo clínico com medicamentos experimentais.
15. Tuberculose ativa.
16. Infecções clinicamente ativas.
17. O tratamento com terapia oral ou i.v. antibióticos.
18. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos são elegíveis.
19. Distúrbio convulsivo que requer medicação.
20. História do aloenxerto de órgãos.
21. Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
22. Qualquer evento hemorrágico/hemorrágico CTCAE v.5.0 ≥ Grau 3.
23. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
24. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação.
25. Qualquer condição de má absorção.
26. Diagnóstico atual de quaisquer distúrbios da retina, incluindo descolamento da retina, descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED), retinopatia serosa ou oclusão da veia da retina.
27. Neuropatia sensorial periférica de CTCAE v.5.0 Grau 2 ou superior.
28. Evidências atuais de alteração endócrina da homeostase do fosfato de cálcio.
29. Terapias concomitantes que são conhecidas por aumentar os níveis séricos de fosfato.
30. Qualquer condição que seja instável ou que possa colocar em risco a segurança do paciente e sua adesão ao estudo.
31. Amamentação.
32. Uso de inibidores fortes de CYP3A4 e indutores fortes de CYP3A4.
33. Transplante autólogo de medula óssea ou resgate de células-tronco.
34. Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa.
35. Insuficiência renal que requer diálise peritoneal ou hemodiálise.
36. Pressão arterial sistólica/diastólica ≤ 100/60 mmHg e frequência cardíaca concomitante ≥ 100/min.
37. Incapacidade de engolir comprimidos orais.
38. Afiliação estreita com o site de investigação; por exemplo. um parente próximo do investigador ou uma pessoa dependente.
39. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
40. Eventos trombóticos arteriais ou venosos ou eventos embólicos, como acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.