Рогаратиниб, палбоциклиб и фулвестрант у пациентов с раком молочной железы. (ROGABREAST)

Критерии включения:

1. Женщины ≥18 лет.
2. Диагностика метастатического или местно-распространенного нерезектабельного рака молочной железы.
3. Способность понимать и подписывать PIS/ICF для тестирования FGFR. Тестирование FGFR будет проводиться централизованно в CNIO (RNAscope и FISH).
4. Способность понимать и подписывать письменные PIS/ICF для получения права на исследуемое лечение.
5. Доступность образца свежей биопсии опухоли для экспрессии мРНК FGFR1/3 и тестирования FISH.
6. Позитивность гормонального рецептора определяется не менее чем 5% позитивностью ER и/или PR (центральное лабораторное тестирование не требуется).
7. Положительный результат FGFR1/2/3 с помощью РНК-скопа и/или FISH.
8. Пациенты должны пройти предыдущую гормональную терапию по поводу метастатического заболевания с использованием анастрозола, летрозола или экземестана плюс ингибитор клеточного цикла (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб).
9. Восстановление токсичности от предыдущих схем лечения до уровня, равного или ниже переносимого уровня II.
10. HER2-отрицательность (Herceptest 0+, 1+ или 2+ с отрицательным результатом FISH/CISH/SISH).
11. Статус производительности ECOG 0/1.
12. Ожидаемая продолжительность жизни >24 недель.

13. Адекватная функция костного мозга, печени и почек согласно лабораторным требованиям:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
    2. Гемоглобин ≥ 10 г/дл (без переливания или эритропоэтина.
    3. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
    4. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН).
    5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН
    6. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 раза выше ВГН
    7. Липаза и амилаза ≤ 2 × ВГН.
    8. Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл.
    9. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2
14. МНО ≤ 1,5 × ВГН и АЧТВ или активированное АЧТВ (аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.
15. Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста.
16. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции во время активной половой жизни.
17. Заболевание, поддающееся оценке в соответствии с критериями RECIST 1.1.

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования.
2. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.

3. Предшествующий или сопутствующий рак, за исключением:

   1. Рак шейки матки in situ.
   2. Лечение базально-клеточной карциномы или плоскоклеточного рака кожи.
   3. Любой другой рак, пролеченный более чем за 3 года до первого введения исследуемого препарата.
4. Получите последнюю дозу противоопухолевой терапии по крайней мере за 21 день до первой дозы исследуемого препарата.
5. Острые токсические эффекты предыдущей противоопухолевой химиотерапии или иммунотерапии должны быть полностью нормализованы.
6. Противораковая терапия определяется как любой агент или комбинация агентов с клинически доказанной противоопухолевой активностью.
7. Предшествующее лечение препаратами, направленными против FGFR.
8. Облучение одиночных поражений костей с риском переломов. Золендроновая кислота или деносумаб, начатые до регистрации исследования, разрешены.
9. Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или мозговых оболочек.

10. История или текущее состояние неконтролируемого сердечно-сосудистого заболевания, включая любое из следующих состояний:

    1. Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя) или
    2. Впервые возникшая стенокардия
    3. Инфаркт миокарда (ИМ).
    4. Нестабильные сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии.
    5. Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не отвечающие вышеуказанным критериям, должны находиться на стабильном медикаментозном режиме.
11. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

12. Активный вирус гепатита В или инфекция гепатита С, требующая лечения.

    1. Пациенты с прошлой инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ имеют право на участие, если ДНК ВГВ отрицательная.
    2. Пациенты с положительным результатом на вирус гепатита С имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
13. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования, или невозможность соблюдения процедур исследования и последующего наблюдения.
14. Предыдущее или одновременное участие в другом клиническом исследовании с исследуемыми лекарственными средствами.
15. Активный туберкулез.
16. Клинически активные инфекции.
17. Терапевтическое лечение перорально или внутривенно. антибиотики.
18. Пациенты, получающие профилактическое лечение антибиотиками, имеют право на участие.
19. Судорожное расстройство, требующее медикаментозного лечения.
20. История аллотрансплантации органов.
21. Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии.
22. Любое кровотечение/кровотечение CTCAE v.5.0 ≥ Grade 3.
23. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
24. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.
25. Любое состояние мальабсорбции.
26. Текущий диагноз любых заболеваний сетчатки, включая отслойку сетчатки, отслойку пигментного эпителия сетчатки (RPED), серозную ретинопатию или окклюзию вен сетчатки.
27. Периферическая сенсорная нейропатия CTCAE v.5.0 Grade 2 или выше.
28. Текущие доказательства эндокринного изменения гомеостаза фосфата кальция.
29. Сопутствующая терапия, которая, как известно, повышает уровень фосфатов в сыворотке.
30. Любое состояние, которое нестабильно или может поставить под угрозу безопасность пациента и его согласие на участие в исследовании.
31. Кормление грудью.
32. Использование сильных ингибиторов CYP3A4 и сильных индукторов CYP3A4.
33. Аутологичная трансплантация костного мозга или спасение стволовых клеток.
34. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение.
35. Почечная недостаточность, требующая перитонеального диализа или гемодиализа.
36. Систолическое/диастолическое артериальное давление ≤ 100/60 мм рт.ст. и одновременная частота сердечных сокращений ≥ 100/мин.
37. Невозможность проглотить пероральные таблетки.
38. Тесная связь с исследовательским центром; например близкий родственник следователя или зависимое лицо.
39. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
40. Артериальные или венозные тромботические явления или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия.