Rogaratinib, Palbociclib a Fulvestrant u pacientů s rakovinou prsu. (ROGABREAST)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy ≥ 18 let.
2. Diagnostika metastatického nebo lokálně pokročilého neresekabilního karcinomu prsu.
3. Schopnost porozumět a podepsat PIS/ICF pro testování FGFR. Testování FGFR bude prováděno centrálně na CNIO (RNAscope a FISH).
4. Schopnost porozumět a podepsat písemný PIS/ICF pro způsobilost ke studijní léčbě.
5. Dostupnost čerstvého bioptického vzorku nádoru pro expresi FGFR1/3 mRNA a testování FISH.
6. Hormono-receptorová pozitivita definovaná minimálně 5% pozitivitou ER a/nebo PR (není vyžadováno žádné centrální laboratorní vyšetření).
7. Pozitivita FGFR1/2/3 pomocí RNA-scope a/nebo FISH.
8. Pacientky musely podstoupit předchozí hormonální léčbu metastatického onemocnění s anastrozolem, letrozolem nebo exemestanem plus inhibitor buněčného cyklu (palbociklib, ribociclib nebo abemaciclib).
9. Návrat toxicit z předchozích režimů na stejný nebo nižší stupeň tolerovatelnosti II.
10. HER2-negativita (Herceptest 0+, 1+ nebo 2+ s negativní FISH/CISH/SISH).
11. Stav výkonu ECOG 0/1.
12. Předpokládaná délka života > 24 týdnů.

13. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin podle laboratorních požadavků:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
    2. Hemoglobin ≥ 10 g/dl (bez transfuze nebo erytropoetinu.
    3. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
    4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN).
    5. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN
    6. Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 násobek ULN
    7. Lipáza a amyláza ≤ 2 × ULN.
    8. Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl.
    9. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
14. INR ≤ 1,5 × ULN a PTT nebo aktivovaný PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
15. Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku.
16. Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní.
17. Hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie.
2. Předchozí zápis do současného studia.

3. Předchozí nebo souběžná rakovina kromě:

   1. Karcinom děložního čípku in situ.
   2. Léčený bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže.
   3. Jakákoli jiná rakovina kurativní léčba > 3 roky před prvním podáním studovaného léku.
4. Přijměte poslední dávku protinádorové terapie alespoň 21 dní před první dávkou studovaného léku.
5. Akutní toxické účinky předchozí protinádorové chemoterapie nebo imunoterapie musí být zcela normalizovány
6. Protinádorová terapie je definována jako jakákoliv látka nebo kombinace látek s klinicky prokázanou protinádorovou aktivitou
7. Předchozí léčba anti-FGFR směrovanými terapiemi.
8. Ozáření jednotlivých kostních lézí s rizikem zlomeniny. Je povoleno podávání kyseliny zoledronové nebo denosumabu před registrací do studie.
9. Symptomatické metastatické mozkové nebo meningeální nádory.

10. Anamnéza nebo současný stav nekontrolovaného kardiovaskulárního onemocnění včetně kteréhokoli z následujících stavů:

    1. Městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris (příznaky klidové anginy pectoris) popř
    2. Nově vzniklá angina pectoris
    3. Infarkt myokardu (MI).
    4. Nestabilní srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu.
    5. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria, musí být na stabilním léčebném režimu.
11. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

12. Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C vyžadující léčbu.

    1. Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud je HBV DNA negativní.
    2. Pacienti pozitivní na virus hepatitidy C jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
13. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie nebo neschopnost dodržet postupy studie a následné kontroly.
14. Předchozí nebo současná účast v jiné klinické studii s hodnocenými léčivými přípravky.
15. Aktivní tuberkulóza.
16. Klinicky aktivní infekce.
17. Léčba terapeutickou perorální nebo i.v. antibiotika.
18. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika, jsou způsobilí.
19. Záchvatová porucha vyžadující léky.
20. Historie orgánového aloštěpu.
21. Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
22. Jakékoli krvácení / krvácivá příhoda CTCAE v.5.0 ≥ 3. stupně.
23. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
24. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci.
25. Jakýkoli stav malabsorpce.
26. Současná diagnóza jakýchkoli poruch sítnice včetně odchlípení sítnice, odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED), serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly.
27. Periferní senzorická neuropatie CTCAE v.5.0 stupeň 2 nebo vyšší.
28. Současné důkazy endokrinní změny homeostázy fosforečnanu vápenatého.
29. Souběžné terapie, o kterých je známo, že zvyšují hladiny fosfátů v séru.
30. Jakýkoli stav, který je nestabilní nebo by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a jeho dodržování ve studii.
31. Kojení.
32. Použití silných inhibitorů CYP3A4 a silných induktorů CYP3A4.
33. Autologní transplantace kostní dřeně nebo záchrana kmenových buněk.
34. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění.
35. Renální selhání vyžadující peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu.
36. Systolický/diastolický krevní tlak ≤ 100/60 mmHg a souběžná srdeční frekvence ≥ 100/min.
37. Neschopnost polykat perorální tablety.
38. Blízká sounáležitost s výzkumným místem; např. blízký příbuzný vyšetřovatele nebo závislá osoba.
39. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
40. Arteriální nebo žilní trombotické příhody nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie.