Rogaratinib, Palbociclib und Fulvestrant bei Patientinnen mit Brustkrebs. (ROGABREAST)

Einschlusskriterien:

1. Frauen ≥18 Jahre alt.
2. Diagnose von metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Brustkrebs.
3. Fähigkeit, das PIS/ICF für FGFR-Tests zu verstehen und zu unterzeichnen. FGFR-Tests werden zentral am CNIO (RNAscope und FISH) durchgeführt.
4. Fähigkeit, den schriftlichen PIS/ICF für die Zulassung zur Studienbehandlung zu verstehen und zu unterzeichnen.
5. Verfügbarkeit frischer Tumorbiopsieproben für die FGFR1/3-mRNA-Expression und FISH-Tests.
6. Hormonrezeptor-Positivität, definiert durch mindestens 5 % Positivität von ER und/oder PR (keine zentralen Labortests erforderlich).
7. Positivität von FGFR1/2/3 durch RNA-Scope und/oder FISH.
8. Die Patienten müssen sich einer vorherigen hormonellen Behandlungslinie für metastasierende Erkrankungen unterzogen haben, mit Anastrozol, Letrozol oder Exemestan, plus einem Zellzyklus-Inhibitor (Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib).
9. Wiederherstellung von Toxizitäten aus früheren Regimen auf den tolerierbaren Grad II oder darunter.
10. HER2-Negativität (Herceptest 0+, 1+ oder 2+ mit negativem FISH/CISH/SISH).
11. ECOG-Leistungsstatus von 0/1.
12. Lebenserwartung von >24 Wochen.

13. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemäß Laboranforderungen:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
    2. Hämoglobin ≥ 10 g/dl (ohne Transfusion oder Erythropoietin .
    3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
    4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN).
    5. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
    6. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5-fache ULN
    7. Lipase und Amylase ≤ 2 × ULN.
    8. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl.
    9. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
14. INR ≤ 1,5 × ULN und PTT oder aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
15. Negativer Schwangerschaftstest im Serum bei Frauen im gebärfähigen Alter.
16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden.
17. Auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1 Kriterien.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie.
2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.

3. Früherer oder gleichzeitiger Krebs außer:

   1. Zervixkarzinom in situ.
   2. Behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
   3. Jeder andere Krebs, der > 3 Jahre vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments kurativ behandelt wurde.
4. Erhalten Sie die letzte Dosis der Krebstherapie mindestens 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Akute toxische Wirkungen einer vorangegangenen Krebs-Chemotherapie oder Immuntherapie müssen vollständig normalisiert werden
6. Anti-Krebs-Therapie ist definiert als jeder Wirkstoff oder jede Kombination von Wirkstoffen mit klinisch nachgewiesener Anti-Tumor-Aktivität
7. Vorherige Behandlung mit gegen FGFR gerichteten Therapien.
8. Bestrahlung einzelner knöcherner Läsionen mit Frakturgefahr. Zoledronsäure oder Denosumab, die vor der Studienregistrierung begonnen wurden, sind erlaubt.
9. Symptomatische metastasierende Hirn- oder Meningealtumoren.

10. Vorgeschichte oder aktueller Zustand einer unkontrollierten Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich einer der folgenden Erkrankungen:

    1. Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris (Symptome einer Ruheangina pectoris) oder
    2. Neu auftretende Angina
    3. Myokardinfarkt (MI).
    4. Instabile Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.
    5. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, müssen eine stabile medizinische Behandlung erhalten.
11. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

12. Aktive Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Infektion, die eine Behandlung erfordert.

    1. Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion sind geeignet, wenn die HBV-DNA negativ ist.
    2. Patienten, die positiv auf das Hepatitis-C-Virus sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
13. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde, oder die Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
14. Vorherige oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparaten.
15. Aktive Tuberkulose.
16. Klinisch aktive Infektionen.
17. Behandlung mit therapeutischen oralen oder i.v. Antibiotika.
18. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten, sind geeignet.
19. Anfallsleiden, das Medikamente erfordert.
20. Geschichte der Organtransplantation.
21. Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
22. Alle Blutungen/Blutungsereignisse CTCAE v.5.0 ≥ Grad 3.
23. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
24. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung.
25. Jeder Malabsorptionszustand.
26. Aktuelle Diagnose von Netzhauterkrankungen, einschließlich Netzhautablösung, retinaler Pigmentepithelablösung (RPED), seröser Retinopathie oder Netzhautvenenverschluss.
27. Periphere sensorische Neuropathie von CTCAE v.5.0 Grad 2 oder höher.
28. Aktuelle Hinweise auf eine endokrine Veränderung der Calciumphosphat-Homöostase.
29. Begleittherapien, von denen bekannt ist, dass sie den Serumphosphatspiegel erhöhen.
30. Jeder Zustand, der instabil ist oder die Sicherheit des Patienten und seine Compliance in der Studie gefährden könnte.
31. Stillen.
32. Verwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 und starken Induktoren von CYP3A4.
33. Autologe Knochenmarktransplantation oder Stammzellenrettung.
34. Größere Operation, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung.
35. Nierenversagen, das eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erfordert.
36. Systolischer/diastolischer Blutdruck ≤ 100/60 mmHg und gleichzeitige Herzfrequenz ≥ 100/min.
37. Unfähigkeit, orale Tabletten zu schlucken.
38. Enge Zugehörigkeit zum Prüfzentrum; z.B. ein naher Verwandter des Prüfers oder eine abhängige Person.
39. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
40. Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.