Rogaratinib, Palbociclib y Fulvestrant en Pacientes con Cáncer de Mama. (ROGABREAST)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres ≥18 años.
2. Diagnóstico de cáncer de mama no resecable metastásico o localmente avanzado.
3. Capacidad para comprender y firmar el PIS/ICF para las pruebas de FGFR. Las pruebas de FGFR se realizarán de forma centralizada en el CNIO (RNAscope y FISH).
4. Capacidad para comprender y firmar el PIS/ICF escrito para la elegibilidad para el tratamiento del estudio.
5. Disponibilidad de muestras de biopsia tumoral frescas para expresión de ARNm de FGFR1/3 y pruebas FISH.
6. Positividad del receptor de hormonas definida por al menos un 5% de positividad de ER y/o PR (no se requieren pruebas de laboratorio central).
7. Positividad de FGFR1/2/3 por RNA-scope y/o FISH.
8. Los pacientes deben haber recibido una línea de tratamiento hormonal previa para la enfermedad metastásica, con anastrozol, letrozol o exemestano, más un inhibidor del ciclo celular (palbociclib, ribociclib o abemaciclib).
9. Recuperación de toxicidades de regímenes anteriores a un grado II tolerable igual o inferior.
10. HER2-negatividad (Herceptest 0+, 1+ o 2+ con FISH/CISH/SISH negativo).
11. Estado funcional ECOG de 0/1.
12. Esperanza de vida > 24 semanas.

13. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los requisitos de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3
    2. Hemoglobina ≥ 10 g/dL (sin transfusión ni eritropoyetina.
    3. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).
    5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN
    6. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces ULN
    7. Lipasa y amilasa ≤ 2 × LSN.
    8. Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl.
    9. Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
14. INR ≤ 1,5 × LSN y PTT o PTT activado (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
15. Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil.
16. Las mujeres en edad reproductiva deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos cuando sean sexualmente activas.
17. Enfermedad evaluable según criterios RECIST 1.1.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
2. Inscripción previa en el presente estudio.

3. Cáncer previo o concurrente excepto:

   1. Carcinoma cervical in situ.
   2. Carcinoma de células basales o cáncer de piel de células escamosas tratado.
   3. Cualquier otro cáncer tratado curativamente > 3 años antes de la primera administración del fármaco del estudio.
4. Recibir la última dosis de la terapia contra el cáncer al menos 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia o inmunoterapia anticancerígenas previas deben normalizarse por completo
6. La terapia contra el cáncer se define como cualquier agente o combinación de agentes con actividad antitumoral clínicamente probada.
7. Tratamiento previo con terapias dirigidas anti-FGFR.
8. Irradiación de lesiones óseas únicas con riesgo de fractura. Se permite el ácido zoledrónico o el denosumab iniciados antes del registro del ensayo.
9. Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos.

10. Antecedentes o condición actual de una enfermedad cardiovascular no controlada que incluya cualquiera de las siguientes condiciones:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable (síntomas de angina en reposo) o
    2. Angina de nueva aparición
    3. Infarto de miocardio (IM).
    4. Arritmias cardíacas inestables que requieren tratamiento antiarrítmico.
    5. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores, deben tener un régimen médico estable.
11. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

12. Infección activa por el virus de la hepatitis B o hepatitis C que requiere tratamiento.

    1. Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta son elegibles si el ADN del VHB es negativo.
    2. Los pacientes positivos para el virus de la hepatitis C son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
13. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, o la incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y de seguimiento.
14. Participación previa o concomitante en otro estudio clínico con medicamentos en investigación.
15. Tuberculosis activa.
16. Infecciones clínicamente activas.
17. Tratamiento con terapia oral o i.v. antibióticos
18. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos son elegibles.
19. Trastorno convulsivo que requiere medicación.
20. Historia del aloinjerto de órganos.
21. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
22. Cualquier evento de hemorragia/sangrado CTCAE v.5.0 ≥ Grado 3.
23. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
24. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación.
25. Cualquier condición de malabsorción.
26. Diagnóstico actual de cualquier trastorno de la retina, incluido el desprendimiento de retina, el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED), la retinopatía serosa o la oclusión de la vena de la retina.
27. Neuropatía sensorial periférica de CTCAE v.5.0 Grado 2 o superior.
28. Evidencia actual de alteración endocrina de la homeostasis del fosfato de calcio.
29. Terapias concomitantes que se sabe que aumentan los niveles de fosfato sérico.
30. Cualquier condición que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento en el estudio.
31. Amamantamiento.
32. Uso de inhibidores fuertes de CYP3A4 e inductores fuertes de CYP3A4.
33. Trasplante autólogo de médula ósea o rescate de células madre.
34. Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa.
35. Insuficiencia renal que requiera diálisis peritoneal o hemodiálisis.
36. Presión arterial sistólica/diastólica ≤ 100/60 mmHg y frecuencia cardíaca simultánea ≥ 100/min.
37. Incapacidad para tragar tabletas orales.
38. Afiliación cercana con el sitio de investigación; p.ej. un pariente cercano del investigador o una persona dependiente.
39. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
40. Eventos trombóticos arteriales o venosos o eventos embólicos como accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.