Les anti-IL6R réduisent le niveau sérique du complément chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde : faits et implications

L'interleukine 6 est identifiée comme une cytokine aux effets pro et anti-inflammatoires, selon le contexte auquel elle est exposée, exerçant un rôle dans l'expansion et l'activation des lymphocytes T, dans la survie, l'expansion et la maturation des lymphocytes B et des plasmablastes ainsi que dans la régulation de la réponse en phase aiguë. Le complexe récepteur de l'IL-6 est un dimère dans lequel chaque monomère est composé d'une sous-unité de 80 kD, IL-6R ou CD126, exprimée dans les hépatocytes, les leucocytes et dans les mégacaryocytes, qui lie l'IL-6 et une sous-unité de 130 kD, gp130 ou CD130 , qui s'exprime de manière omniprésente. Ses effets sont médiés principalement par la voie des tyrosine kinases de la famille Jaks, et des facteurs de transcription de la famille STATs.

Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques, cascade à travers trois voies d'activation (voie classique, alternative et de la lectine). Ce système est considéré comme faisant partie de l'immunité innée. Il fait également partie de la réponse de phase aiguë. Le complément a plusieurs fonctions : lyse cellulaire par formation du complexe d'attaque membranaire ; opsonisation et activation de la phagocytose des particules étrangères, élimination des complexes immuns circulants et régulation de la réponse immunitaire adaptative et de l'inflammation via les anaphylatoxines.

Après revue de la littérature, le lien entre l'IL6 et le système du complément peut se résumer à une induction du facteur C3 et du facteur B, mais aussi probablement du CD55 (DAF ou Decay Acceleration Factor) et du CD59 (MAC-IP ou MAC-Inhibitory Protein) par interleukine-6. Les effets de l'IL-6 sur la voie de la lectine semblent en revanche contradictoires : inhibition ou induction de la synthèse des MASP1/3 et 2 selon le modèle expérimental.

Il est devenu notoire que les anticorps monoclonaux anti-récepteur de l'IL6, utilisés dans le traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres affections inflammatoires, réduisent les taux sériques de protéines de phase aiguë et en particulier les taux de CRP. Mais qu'en est-il des autres protéines de phase aiguë et notamment du complément ?

Une étude récente a montré que les taux sériques des composants du complément C3 et C4 étaient également réduits après l'utilisation du tocilizumab et ce dès 4 semaines après la première administration. A la connaissance de l'investigateur, il s'agit de la seule étude rapportant une diminution du complément lors d'un traitement par anti-IL6R.

Cette étude permettrait d'évaluer les paramètres du complément dans la population de patients sous traitement par antiIL6R (tocilizumab ou sarilumab) au sein de l'Hôpital CHU Brugmann afin de

• confirmer ou non cette observation
• rechercher une éventuelle conséquence clinique secondaire
• comparer cette diminution avec l'activité de la maladie afin de voir si cela pourrait être un marqueur d'efficacité
• mettre cette diminution en parallèle avec les effets secondaires/tolérance du traitement afin de voir si cela pourrait être un marqueur de toxicité/innocuité

Cette étude investiguera également les sous-populations de lymphocytes B (B mémoire, B transitionnel et plasmablastes) afin d'évaluer si l'évolution d'une de ces lignées serait prédictive d'une réponse thérapeutique.

Deuxièmement, cette étude permettrait à terme

• améliorer la compréhension des mécanismes d'action du traitement sur les marqueurs inflammatoires en évaluant l'activité du complément résiduel
• pour soulever la nécessité de trouver de nouveaux paramètres pour surveiller l'activité inflammatoire chez ces patients, car les dosages de la CRP ne sont pas très utiles.