Anti IL6R reduz o nível sérico de complemento em pacientes com artrite reumatóide: fatos e implicações

A interleucina 6 é identificada como uma citocina com efeitos pró e anti-inflamatórios, dependendo do contexto a que é exposta, exercendo um papel na expansão e ativação de linfócitos T, na sobrevivência, expansão e maturação de linfócitos B e plasmablastos assim como na regulação da resposta de fase aguda. O complexo receptor de IL-6 é um dímero no qual cada monômero é composto por uma subunidade de 80 kD, IL-6R ou CD126, expressa em hepatócitos, leucócitos e em megacariócitos, que se liga a IL-6 e uma subunidade de 130 kD, gp130 ou CD130 , que é expresso de forma ubíqua. Seus efeitos são mediados principalmente pela via de tirosina quinases da família Jaks, e fatores de transcrição da família STATs.

O sistema complemento é formado por um conjunto de proteínas plasmáticas, em cascata por três vias de ativação (clássica, alternativa e via das lectinas). Este sistema é considerado parte da imunidade inata. Também faz parte da resposta de fase aguda. O complemento tem diversas funções: lise celular pela formação do complexo de ataque à membrana; opsonização e ativação da fagocitose de partículas estranhas, eliminação de imunocomplexos circulantes e regulação da resposta imune adaptativa e inflamação por meio de anafilatoxinas.

Depois de revisar a literatura, a ligação entre IL6 e o ​​sistema complemento pode ser resumida como uma indução de fator C3 e fator B, mas também provavelmente CD55 (DAF ou fator de aceleração de Decaimento) e CD59 (MAC-IP ou MAC-Proteína Inibitória) por interleucina-6. Já os efeitos da IL-6 na via das lectinas parecem contraditórios: inibição ou indução da síntese de MASP1/3 e 2 dependendo do modelo experimental.

É do conhecimento geral que os anticorpos monoclonais antirreceptor de IL6, utilizados no tratamento de pacientes com artrite reumatóide e outras condições inflamatórias, reduzem os níveis séricos de proteínas de fase aguda e, em particular, os níveis de PCR. Mas e as outras proteínas de fase aguda e em particular o complemento?

Um estudo recente mostrou que os níveis séricos dos componentes do complemento C3 e C4 também foram reduzidos após o uso de tocilizumabe e isso já em 4 semanas após a primeira administração. Para o conhecimento do investigador, este é o único estudo relatando uma diminuição no complemento durante o tratamento com anti-IL6R.

Este estudo permitiria avaliar os parâmetros do complemento na população de pacientes em tratamento com antiIL6R (tocilizumabe ou sarilumabe) no CHU Brugmann Hospital, a fim de

• confirmar ou não esta observação
• procurar uma possível consequência clínica secundária
• comparar essa diminuição com a atividade da doença para ver se poderia ser um marcador de eficácia
• colocar essa diminuição em paralelo com os efeitos colaterais/tolerância do tratamento para ver se poderia ser um marcador de toxicidade/segurança

Este estudo também investigará as subpopulações de linfócitos B (B de memória, B de transição e plasmablastos) a fim de avaliar se a evolução de uma dessas linhagens seria preditiva de uma resposta terapêutica.

Em segundo lugar, este estudo acabaria por permitir

• melhorar o entendimento dos mecanismos de ação do tratamento sobre marcadores inflamatórios por meio da avaliação da atividade do complemento residual
• levantar a necessidade de encontrar novos parâmetros para monitorar a atividade inflamatória nesses pacientes, uma vez que os ensaios de PCR não são muito úteis.