Anti IL6R Reducerer komplementserumniveauet hos reumatoid arthritispatienter: fakta og implikationer

Interleukin 6 er identificeret som et cytokin med pro- og anti-inflammatoriske virkninger, afhængigt af konteksten, som det udsættes for, og som spiller en rolle i udvidelsen og aktiveringen af ​​T-lymfocytter, i overlevelsen, udvidelsen og modningen af ​​B-lymfocytter og plasmablaster. samt i reguleringen af ​​den akutte faserespons. IL-6-receptorkomplekset er en dimer, hvor hver monomer er sammensat af en 80 kD underenhed, IL-6R eller CD126, udtrykt i hepatocytter, leukocytter og i megakaryocytter, som binder IL-6 og en 130 kD underenhed, gp130 eller CD130 , som udtrykkes allestedsnærværende. Dets virkninger medieres hovedsageligt ved hjælp af tyrosinkinaser fra Jaks-familien og transkriptionsfaktorer fra STATs-familien.

Komplementsystemet består af et sæt plasmaproteiner, der kaskade gennem tre aktiveringsveje (klassisk, alternativ og lectin-vej). Dette system betragtes som en del af medfødt immunitet. Det er også en del af den akutte fase-respons. Komplementet har flere funktioner: cellelyse ved dannelse af membranangrebskomplekset; opsonisering og aktivering af fagocytose af fremmede partikler, eliminering af cirkulerende immunkomplekser og regulering af det adaptive immunitetsrespons og inflammation via anafylatoksiner.

Efter gennemgang af litteraturen kan sammenhængen mellem IL6 og komplementsystemet opsummeres som en induktion af faktor C3 og faktor B, men også sandsynligvis CD55 (DAF eller Decay acceleration factor) og CD59 (MAC-IP eller MAC-inhibitorisk protein) vha. interleukin-6. Virkningerne af IL-6 på lectinvejen virker på den anden side modstridende: hæmning eller induktion af syntesen af ​​MASP1 / 3 og 2 afhængigt af den eksperimentelle model.

Det er blevet almindeligt kendt, at anti-IL6-receptor monoklonale antistoffer, der anvendes til behandling af patienter med reumatoid arthritis og andre betændelsestilstande, reducerer serumniveauerne af akutfaseproteiner og især niveauerne af CRP. Men hvad med andre akutfaseproteiner og især komplementet?

En nylig undersøgelse viste, at serumniveauerne af komplementkomponenterne C3 og C4 også blev reduceret efter brug af tocilizumab og dette allerede 4 uger efter den første administration. Så vidt investigator ved, er dette den eneste undersøgelse, der rapporterer et fald i komplement under behandling med anti-IL6R.

Denne undersøgelse vil muliggøre evaluering af komplementparametre i populationen af ​​patienter under behandling med antiIL6R (tocilizumab eller sarilumab) på CHU Brugmann Hospitalet for at

• bekræfte eller ej denne observation
• se efter en mulig sekundær klinisk konsekvens
• sammenligne dette fald med sygdommens aktivitet for at se, om det kunne være en markør for effektivitet
• sæt dette fald parallelt med bivirkningerne/tolerancen af ​​behandlingen for at se, om det kunne være en markør for toksicitet/sikkerhed

Denne undersøgelse vil også undersøge subpopulationerne af B-lymfocytter (hukommelse B, overgangs-B og plasmablaster) for at vurdere, om udviklingen af ​​en af ​​disse linjer ville være forudsigelig for en terapeutisk respons.

For det andet ville denne undersøgelse i sidste ende tillade

• at forbedre forståelsen af ​​behandlingens virkningsmekanismer på inflammatoriske markører ved at evaluere aktiviteten af ​​det resterende komplement
• at øge behovet for at finde nye parametre til overvågning af inflammatorisk aktivitet hos disse patienter, da CRP-assays ikke er særlig nyttige.