Iomab-ACT : une étude pilote sur l'apamistamab 131-I suivi d'une thérapie cellulaire CAR-T ciblée sur CD19 pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B récidivante ou réfractaire ou de lymphome diffus à grandes cellules B

Les patients atteints de B-ALL ou de DLBCL (ou de sous-types de ceux-ci) qui ont une maladie récidivante ou réfractaire seront éligibles. La maladie réfractaire est définie par l'incapacité à obtenir au moins une réponse partielle ou une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le dernier traitement. Les patients qui répondent initialement mais qui montrent par la suite une progression de la maladie sont considérés comme ayant une rechute de la maladie

Critères d'inclusion des participants :

- Pour être éligibles à la leucaphérèse, les patients doivent avoir une tumeur maligne à cellules B CD19+ avec une maladie récidivante ou réfractaire, définie ci-dessous. Pour être éligibles au conditionnement 131-I apamistamab et au traitement avec des lymphocytes T CAR 19-28z, les patients doivent en outre présenter des signes détectables de malignité résiduelle au moment de l'évaluation avant la perfusion de lymphocytes CAR T (tel que défini ci-dessous), quel que soit le traitement administré après leucaphérèse.

une. Patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (de novo ou DLBCL transformé à partir d'un lymphome indolent (lymphome folliculaire, leucémie lymphoïde chronique [syndrome de Richter]) ou d'un lymphome à cellules B de haut grade (HGBL) : (« patients DLBCL ») i. Défini comme un DLBCL récidivant ou réfractaire ou un lymphome à cellules B de haut grade (HGBL) après au moins 2 régimes de chimio-immunothérapie antérieurs (avec au moins un traitement comprenant une anthracycline et une thérapie dirigée contre le CD20) après un diagnostic de novo DLBCL/HGBL ou DLBCL survenant d'un lymphome indolent et nécessitant un traitement supplémentaire.

ii. Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable avide de FDG (avide de PET) iii. La confirmation par biopsie d'un LDGCB récidivant ou réfractaire est requise iv. Pour les patients qui ont reçu un traitement pour une maladie confirmée en rechute ou réfractaire répondant par ailleurs aux critères a.i.-a.iii. comme ci-dessus, dans les 6 semaines suivant l'inscription à l'étude, la maladie active n'a pas besoin d'être reconfirmée ou présente immédiatement avant le dépistage A pour que le patient soit éligible à la leucaphérèse. Cependant, des preuves détectables de malignité résiduelle doivent être présentes lors du dépistage B pour que le patient soit éligible à l'apamistamab 131-I et à la thérapie CAR T-cell.

b. Patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B ou de lymphome lymphoblastique B (LAL) ou de leucémie myéloïde chronique (LMC) en crise blastique lymphoïde : (« patients B-ALL ») i. Les patients atteints de LAL à cellules B sans chromosome Philadelphie doivent avoir été réfractaires à au moins 1 ligne de chimiothérapie multi-agents ou avoir rechuté après au moins 1 schéma de chimiothérapie systémique multi-agents antérieur comprenant une thérapie d'induction et de consolidation ii. Les patients atteints de LAL ou de LMC à chromosome Philadelphie positif en crise blastique lymphoïde doivent avoir présenté une maladie persistante après un traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de deuxième ou de troisième génération iii. Les patients doivent présenter une atteinte de la moelle osseuse ≥ 5 % et/ou au moins une lésion extramédullaire mesurable avide de FDG (avide de PET) iv. Pour les patients ayant reçu un traitement pour une maladie confirmée en rechute ou réfractaire répondant par ailleurs aux critères b.i.-b.iii. comme ci-dessus, dans les 6 semaines suivant l'inscription à l'étude, la maladie active n'a pas besoin d'être reconfirmée ou présente immédiatement avant le dépistage A pour que le patient soit éligible à la leucaphérèse. Cependant, des preuves détectables de malignité résiduelle doivent être présentes lors du dépistage B pour que le patient soit éligible à l'apamistamab 131-I et à la thérapie CAR T-cell.

• Bien que les thérapies antérieures ciblant CD19, y compris la thérapie CAR T-cell, n'excluent pas la participation, l'expression de CD19 par coloration immunohistochimique ou cytométrie en flux doit être confirmée avant l'inscription.
• Âge ≥ 18 ans
• Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min calculée par la formule de Cockroft-Gault
• Bilirubine directe ≤ 2,0 mg/dL, AST et ALT ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN), à moins que l'on pense que le dysfonctionnement hépatique est lié à une tumeur maligne sous-jacente
• Fonction pulmonaire adéquate évaluée par une saturation en oxygène ≥ 92 % dans l'air ambiant par oxymétrie de pouls.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse répondant aux critères suivants tels que définis ci-dessous, sans nécessiter de produit sanguin ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes au cours des 7 derniers jours, à moins que les cytopénies ne soient attribuées à une tumeur maligne sous-jacente de l'avis de l'investigateur :

  1. Nombre absolu de neutrophiles ≥0,5k/µL,
  2. Plaquettes ≥30k/µL,
  3. Hémoglobine ≥7g/dL.
• Statut de performance ECOG 0-2.

Critères d'exclusion des participants :

• Statut de performance ECOG ≥3.
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant cette étude et continuer pendant 1 an après la fin de tout le traitement.
• Fonction cardiaque altérée (FEVG
• Les patients atteints d'une maladie active du greffon contre l'hôte après une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques nécessitant un traitement systémique suppressif des lymphocytes T ne sont pas éligibles
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active nécessitant une thérapie systémique suppressive des lymphocytes T ne sont pas éligibles

• Les patients atteints des affections cardiaques suivantes seront exclus :

  1. Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  2. Infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription
  3. Tout antécédent d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée, qui ne serait pas de nature vasovagale ou due à la déshydratation
  4. Tout antécédent de cardiomyopathie non ischémique sévère avec FEVG ≤ 20 %

• Avoir des résultats de test actuels ou antérieurs positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B (VHB) ou C (VHC), avec les exceptions suivantes :

  1. Sujets qui ont des résultats positifs au test VHB en raison d'avoir déjà été vaccinés contre l'hépatite B, comme en témoignent un antigène de surface de l'hépatite B négatif (HBsAg), une protéine de base anti-hépatite B négative (HBc) et un anticorps positif contre le HBsAg (anti-HBs) ne sont pas exclus.
  2. Les sujets qui ont des anticorps contre le VHC ou qui ont des anticorps anti-hépatite B, avec une virémie indétectable par PCR et avec une fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole, ne sont pas exclus.
• Les patients présentant une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée ne sont pas éligibles.
• Patients atteints de tumeurs malignes actives concomitantes telles que définies par des tumeurs malignes nécessitant un traitement autre que l'observation en attente ou l'hormonothérapie, à l'exception du carcinome épidermoïde et basocellulaire de la peau.
• Les patients ayant des antécédents ou la présence de troubles neurologiques cliniquement significatifs tels que l'épilepsie, les troubles épileptiques généralisés, les lésions cérébrales graves ne sont pas éligibles.
• Tout autre problème qui, de l'avis du médecin traitant, rendrait le patient inéligible à l'étude.
• Patients présentant des anticorps anti-souris humains circulants anti-BC8 notés lors du dépistage initial (voir annexe III)

Critères d'inclusion des sujets pour la perfusion d'apamistamab 131-I Les patients doivent répondre aux critères d'état de performance et de fonction organique spécifiés, sans développement connu d'un critère d'exclusion, avant de procéder à la perfusion d'apamistamab 131-I. Voir la section 9.2 concernant le dépistage pour le traitement.